具有血管紧张素II型受体和过氧化物酶体增殖激活受体双重活性的咪唑[4,5-c]吡啶-4- 1衍生物的设计、合成和评价。

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Casimiro-Garcia A, Heemstra RJ, Bigge CF, Chen J, Ciske FA, Davis JA, Ellis T, Esmaeil N, Flynn D, Han S, Jalaie M, Ohren JF, Powell NA

具有血管紧张素II型受体和过氧化物酶体增殖激活受体双重活性的咪唑[4,5-c]吡啶-4- 1衍生物的设计、合成和评价。

生物医学化学通报，2013年2月1日;23(3):767-72。doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.11.088。Epub 2012 12月1日

PubMed ID

23265881 (PubMed视图

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摘要

鉴定了一系列咪唑[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物，作为双重血管紧张素II型1 (AT1)受体拮抗剂和过氧化物酶体增殖激活受体- γ (PPARgamma)部分激动剂。从已知的AT1拮抗剂模板开始，通过引入一个茚环来引入构象限制，当与咪唑[4,5-c]吡啶-4- 1上的适当取代结合时，提供了具有所需双活性的新系列5。通过12b结合人PPARgamma配体结合域的x射线晶体结构证实了该系列与PPARgamma的相互作用模式。通过取代吡啶酮氮来调节两种受体的活性，从而鉴定出有效的双AT1拮抗剂/PPARgamma部分激动剂。其中，鉴定出21b具有较强的双重药理作用(AT1 IC(50) = 7 nM;PPARgamma EC(50) = 295 nM，最大27%)和良好的ADME性能。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吡格列酮	过氧化物酶体增殖物激活受体	EC 50 (nM)	1280	N/A	N/A	细节
替米沙坦	过氧化物酶体增殖物激活受体	EC 50 (nM)	1520	N/A	N/A	细节
替米沙坦	1型血管紧张素II受体	IC 50 (nM)	0.49	N/A	N/A	细节