合成和生物活性构象上的限制,三环模抗二氢叶酸还原酶的抑制剂。

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施Gangjee, J,女王科幻

合成和生物活性构象上的限制,三环模抗二氢叶酸还原酶的抑制剂。

J地中海化学。1997年6月6日,40 (12):1930 - 6。

PubMed ID

9191971 (在PubMed

]

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七小说三环pyrimido [4, 5 c] [2、7] naphthyridones 5 - 8和9 - 11对应的吡啶是合成二氢叶酸还原酶的构象上限制抑制剂(DHFR)和抗肿瘤和/或antiinfectious代理。侧链的类似物是为了东方trimethoxyphenyl集团在不同构象上定义位置为了探索侧链取向的影响在亲和力和选择性DHFR从不同的物种。半刚性的方向是通过桥接的C5和N10化合物12 N-ethyl桥和变异的双键的位置在环B和C以及替换2 ',6 '苯基环的位置。第5 - 11的合成化合物被cyclocondensation完成相应的酮酯(biselectrophile)与2,4,6-triaminopyrimidine买得起内酰胺5。dehydrolactams 6和7是由空气氧化和PtO2-catalyzed脱氢的分别。的二氯甲烷脱氢内酰胺8通过回流内酰胺5或6在POCl3或POCl3 / PCl5的混合物。直接硼烷化合物9 - 11是通过两种方法,减少内酰胺5或6或thiation dipivoylated内酰胺15还原dethiation紧随其后。化合物9 - 11被空气氧化或互换PtO2-catalyzed还原/氧化,分别。的化合物被评为抑制剂DHFR卡氏肺孢子虫(pc)和刚地弓形虫(tg)大鼠肝脏(rl)作为参考哺乳动物的酶。内酰胺系列5 - 8,最不饱和模拟7显示的IC50 rlDHFR 86海里,几乎100倍比5比6和三倍更活跃更活跃。 The 2',6'-dichloro dehydro lactam 8 was less active than the corresponding dehydro lactam 6 against rlDHFR. In the naphthyridine series 9-11, the dehydro analogue 10 was more active than 9 against rlDHFR. The fully reduced analogue 11 (as a mixture of cis and trans isomers) was the most active in the naphthyridine series. The analogues were, in general, more inhibitory against rlDHFR than against pcDHFR, or tgDHFR, and thus lacked selectivity. In addition, they were less potent than the bicyclic compounds trimetrexate 3 (TMQ) and piritrixim 4 (PTX).

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2,4-Diamino-5-Methyl-6 - [(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	0.85	N /一个	N /一个	细节
2,4-Diamino-5-Methyl-6 - [(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	13.2	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	31日	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	17	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	42	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	10	N /一个	N /一个	细节