小说C-17-heteroaryl甾族的CYP17抑制剂/抗雄激素:合成、体外生物活性,药物动力学,和抗肿瘤活性LAPC4人类前列腺癌异种移植模型。

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Handratta VD, Vasaitis TS、Njar VC Gediya路,Kataria R, Chopra P,纽曼小D,法夸尔R,郭Z,邱Y,布罗迪

小说C-17-heteroaryl甾族的CYP17抑制剂/抗雄激素:合成、体外生物活性,药物动力学,和抗肿瘤活性LAPC4人类前列腺癌异种移植模型。

J地中海化学。2005年4月21日,48 (8):2972 - 84。

PubMed ID

15828836 (在PubMed

]

文摘

新化学实体,甾族的c - 17 benzoazoles(5、6、9和10)和吡嗪(14、15)是合理的设计和合成。benzoazoles涉及的关键反应合成亲核vinylic addition-elimination取代反应3 beta-acetoxy-17-chloro-16-formylandrosta-5, 16-diene(2)和benzoazole的亲核试剂,而涉及的吡嗪合成钯催化反应17-iodoandrosta-5, 16-dien-3beta-ol (13) tributylstannyl二嗪。的一些化合物被证明是强大的人类CYP17酶抑制剂以及野生型和突变体的有力对手雄激素受体(AR)。最有效的CYP17抑制剂3 beta-hydroxy-17——(1 h-benzimidazole-1-yl) androsta-5 16-diene(5、代码命名VN / 124 - 1), 3 beta-hydroxy-17——(5(1)嘧啶基)androsta-5 16-diene(15)和17 - (1 h-benzimidazole-1-yl) androsta-4 16-dien-3-one(6),与300年IC(50)值,分别为500和915海里。化合物5、6、14和15在预防绑定都是有效的(3)H-R1881 (methyltrienolone,一个稳定的合成雄激素)突变LNCaP AR和野生型,但高2.2 - 5倍效率绑定到后者。化合物5和6也被证明是有效的纯粹的基于“增大化现实”技术的拮抗剂。细胞生长的研究表明,5和6抑制的增长DHT-stimulated LNCaP和前列腺癌细胞LAPC4 IC(50)值低的微摩尔的范围(即。,< 10 microM)。他们的抑制效力与casodex但显著优于flutamide。化合物5和6的药物动力学老鼠了。南卡罗来纳州政府后50毫克/公斤5和6,等离子体峰值水平的16.82和5.15 ng / mL,分别发生在30到60分钟后,这两个化合物清除迅速从等离子体(终端半衰期分别为44.17和39.93分钟),并没有检测到8 h。值得注意的是,化合物5迅速转化成一个代谢物初步确定为17 - 1 h-benzimidazol-1-yl androsta-3-one。 When tested in vivo, 5 proved to be very effective at inhibiting the growth of androgen-dependent LAPC4 human prostate tumor xenograft, while 6 was ineffective. Compound 5 (50 mg/kg/twice daily) resulted in a 93.8% reduction (P = 0.00065) in the mean final tumor volume compared with controls, and it was also significantly more effective than castration. To our knowledge, this is the first example of an antihormonal agent (an inhibitor of androgen synthesis (CYP17 inhibitor)/antiandrogen) that is significantly more effective than castration in suppression of androgen-dependent prostate tumor growth. In view of these impressive anticancer properties, compound 5 is a strong candidate for development for the treatment of human prostate cancer.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Abiraterone	类固醇17-alpha-hydroxylase / 17日20裂合酶	集成电路50 (nM)	800年	N /一个	N /一个	细节
非那雄胺	3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 1	集成电路50 (nM)	60	N /一个	N /一个	细节
非那雄胺	3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2	集成电路50 (nM)	2	N /一个	N /一个	细节