证据不可逆抑制糖原合酶kinase-3beta tideglusib。

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Dominguez JM,要塞,奥罗斯科L del Monte-Millan M, Delgado E,麦地那M

证据不可逆抑制糖原合酶kinase-3beta tideglusib。

J生物化学杂志。2012年1月6日,287 (2):893 - 904。doi: 10.1074 / jbc.M111.306472。Epub 2011年11月18日。

PubMed ID

22102280 (在PubMed

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文摘

Tideglusib GSK-3抑制剂是目前在二期临床试验治疗阿尔茨海默病和进行性核上的麻痹。持续口服复合多种动物模型减少τhyperphosphorylation,降低大脑淀粉样斑块负荷,改善学习和记忆,防止神经元损失。我们报告这里tideglusib抑制GSK-3beta不可逆转,证明了酶功能的缺乏复苏后的药物已被删除从反应介质,其离解速率常数与不同于零。这样的不可逆性可以解释所表现出的非竞争性抑制模式对ATP tideglusib或其他结构相关的化合物。半胱氨酸- 199的替换的Ala残留酶似乎离解速率增加,虽然药物保留其抑制活性与降低强度和长时间的停留时间。此外,tideglusib未能抑制一系列激酶,含有半胱氨酸同源半胱氨酸- 199活性部位,表明其抑制GSK-3beta遵循一个特定的机制,而不是特异性的反应的结果。结果与[(35)S] tideglusib不支持明确的存在毒品和GSK-3beta之间的共价键。的不可逆性抑制和非常低的蛋白流失率观察酶从药理学角度尤其相关,可能产生重大影响的治疗潜力。

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药物

Tideglusib