丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂阿舒纳韦的耐药性分析。

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McPhee F, Friborg J, Levine S, Chen C, Falk P, Yu F, Hernandez D, Lee MS, Chaniewski S, Sheaffer AK, Pasquinelli C

丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂阿舒纳韦的耐药性分析。

抗菌药物与化学，2012;56(7):3670-81。doi: 10.1128 / AAC.00308-12。2012年4月16日。

PubMed ID

22508297 (PubMed视图

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摘要

Asunaprevir (BMS-650032)是一种有效的丙型肝炎病毒(HCV) NS3蛋白酶抑制剂，在节省α干扰素、直接作用抗病毒双联合方案(与NS5A复制复合物抑制剂daclatasvir一起)中对慢性HCV基因型1b感染患者有效。在这里，我们描述了一项全面的体外基因型和表型分析，利用从短期阿苏纳韦单药临床研究中获得的HCV复制子和患者样本，分析了阿苏纳韦对基因型1a和1b的相关耐药。在使用HCV复制子进行基因型1a耐药选择时，鉴定出的主要NS3蛋白酶替换为R155K、D168G和I170T，在瞬时转染敏感性试验中，它们具有低至中等水平的阿苏纳韦耐药(5- 21倍)。对于基因型1b，在相同的选择压力下观察到较高水平的asunaprevir相关抗性，相对于野生型对照为170- 400倍。初步鉴定的NS3蛋白酶替换主要发生在氨基酸残基D168 (D168A/G/H/V/Y)上，并与高水平的阿苏纳韦耐药性(16- 280倍)和复制能力受损有关。在asunaprevir对HCV基因型1a或1b感染患者的单次上升剂量和3天多次上升剂量研究中，主要存在的NS3基线多态性为NS3- q80k。在单次增加剂量的研究中，这种替代影响了初始病毒学应答率，但其在多次增加剂量后的影响更为模糊。有趣的是，对于含有Q80的NS3蛋白酶序列和含有K80的NS3蛋白酶序列，在酶分析中对asunaprevir的敏感性是相似的。在这些临床研究中没有出现明显影响阿苏纳韦易感性的耐药相关变异。重要的是，asunaprevir耐药复制子仍然对NS5A复制复合物抑制剂敏感，这与asunaprevir在联合治疗中的作用一致。

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药物

Asunaprevir