体外评价时间抑制CYP2C8和CYP3A活性的影响通过14个蛋白激酶抑制剂。

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Filppula, Neuvonen PJ,后方JT

体外评价时间抑制CYP2C8和CYP3A活性的影响通过14个蛋白激酶抑制剂。

药物金属底座Dispos。2014年7月,42 (7):1202 - 9。doi: 10.1124 / dmd.114.057695。Epub 2014年4月8日。

PubMed ID

24713129 (在PubMed

]

文摘

之前的研究表明,一些蛋白激酶抑制剂时间抑制剂的细胞色素P450 (CYP) 3。我们对时间筛选14激酶抑制剂抑制CYP2C8 CYP3A。阿莫地喹N-deethylation和咪达唑仑1羟基化是用作CYP2C8标记反应和CYP3A活动,分别。筛选,IC50转变,并与人类肝微粒体系统,抑制进行了评估。筛选,bosutinib异构体1,crizotinib达沙替尼,埃罗替尼、吉非替尼,lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, saracatinib,索拉非尼,和舒尼替表现出抑制CYP3A增加30分钟后用NADPH预孵化,相比没有预孵化。Axitinib和vandetanib测试为阴性时间抑制CYP3A CYP2C8,和bosutinib是唯一抑制剂导致时间CYP2C8的抑制。的抑制机制bosutinib符合弱抑制机理,及其失活变量,支持half-maximal抑制剂浓度的失活率(KI)和最大失活率(kinact), 54.8 microM 1和0.018 /分钟。据报道作为测试的几种抑制剂导致系统失活的CYP3A4在这项工作的进展,详细的实验与这些没有完成。然而,lestaurtinib和saracatinib被当成机理CYP3A的抑制剂。KI和kinact lestaurtinib和saracatinib microM 30.7和0.040 - 1 /分钟,分别和12.6 microM和0.096 - 1 /分钟。 Inhibition of CYP2C8 by bosutinib was predicted to have no clinical relevance, whereas therapeutic lestaurtinib and saracatinib concentrations were predicted to increase the plasma exposure to CYP3A-dependent substrates by >/=2.7-fold. The liability of kinase inhibitors to affect CYP enzymes by time-dependent inhibition may have long-lasting consequences and result in clinically relevant drug-drug interactions.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Bosutinib	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Bosutinib	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节
Crizotinib	细胞色素P450 3亚科(蛋白质组)	蛋白质组	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Crizotinib	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Crizotinib	细胞色素P450 3 a5	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
埃罗替尼	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
吉非替尼	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Lestaurtinib	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节
Saracatinib	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节
舒尼替	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节