超高速毒性的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂BILN 2061 urokinase-type纤溶酶原激活物鼠标。

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Vanwolleghem T, Meuleman P,利L,罗斯克姆T,德·沃斯·R, Leroux-Roels G

超高速毒性的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂BILN 2061 urokinase-type纤溶酶原激活物鼠标。

胃肠病学。2007年10月,133 (4):1144 - 55。Epub 2007 7月10。

PubMed ID

17919490 (在PubMed

]

文摘

背景与目的:因为目前治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是次优和相关的严重副作用,新颖的治疗方案是必要的。最近开发的小动物模型来研究HCV感染。检查的有效性这人类liver-urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)(+ / +)严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠HCV-targeted药物的发展,我们的抗病毒疗效和安全性评价丙肝病毒NS3-protease抑制剂,BILN 2061。方法:2061年BILN口头管理在临床剂量范围为4天SCID小鼠不同的丙肝病毒感染,人类肝细胞移植,uPA接合性。评估临床治疗效果,例病毒学和形态。使用标准的高性能液体chromatography-ultraviolet (HPLC-UV)方法和质谱,单剂药物动力学和multiple-dose药物风险进行了分析。(13)C-aminopyrine呼吸检测法应用于比较体内肝脏功能。结果:为期四天的2061年BILN治疗丙肝病毒genotype-1b嵌合体动物减少了感染的病毒载量> 100倍,但伴随的临床和超微结构的毒性的迹象出现。BILN 2061政府uPA-transgenic小鼠诱导心肌细胞线粒体肿胀和异常的嵴,但不是在骨骼肌。因为药物积累和肝功能的影响相同的uPA-transgenic和nontransgenic SCID小鼠没有心脏介入,尿激酶的纤溶酶原激活物转基因本身似乎有牵连。 CONCLUSIONS: The human liver-uPA(+/+)SCID mouse is an interesting small animal model to evaluate the preclinical safety and efficacy of new antiviral compounds against HCV. The uPA-transgene increases the susceptibility of mice to BILN 2061-induced cardiotoxicity.

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