索拉非尼和舒尼替抗癌药物,抑制CYP3A4-mediated并激活CY3A5-mediated咪达唑仑1羟基化。

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Sugiyama M, Fujita K, Murayama N,秋山Y,山崎H,佐佐木Y

索拉非尼和舒尼替抗癌药物,抑制CYP3A4-mediated并激活CY3A5-mediated咪达唑仑1羟基化。

药物金属底座Dispos。2011年5月,39 (5):757 - 62。doi: 10.1124 / dmd.110.037853。2011年1月25日Epub。

PubMed ID

21266595 (在PubMed

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文摘

索拉非尼和舒尼替新型小分子分子靶向抗癌药物抑制多个酪氨酸激酶。这些药物显示生存利益在晚期肾细胞癌以及先进的肝细胞癌和胃肠道间质瘤,分别。索拉非尼的影响和舒尼替咪达唑仑1 '羟基化催化由人类CYP3A4和CYP3A5调查。索拉非尼和舒尼替抑制代谢反应通过重组CYP3A4催化。咪达唑仑羟基化也被抑制在人类肝微粒体窝藏CYP3A5 * 3 / * 3基因型(可怜的CYP3A5明示)。相比之下,咪达唑仑1的羟基化催化重组CYP3A5增强了索拉非尼的共存或舒尼替浓度的方式,与饱和发生在大约10妈妈。咪达唑仑羟基化也增强了人类的肝脏微粒体样品窝藏CYP3A5 * 1 / * 1基因型(广泛CYP3A5明示)。索拉非尼N-oxidation舒尼替N-deethylation,新陈代谢的主要路线,主要是由CYP3A4催化CYP3A5但不是。前的预培养时间的索拉非尼和舒尼替咪达唑仑之外的反应混合物并不影响增强CYP3A5-catalyzed咪达唑仑羟基化,表明增强是由于父母索拉非尼和舒尼替。对接研究CYP3A5同源模型基于CYP3A4的结构表明,咪达唑仑紧密对接的血红素CYP3A5与索拉非尼或舒尼替相比,表明这些抗癌药物作为增强剂,而不是作为底物。 Our results thus showed that sorafenib and sunitinib activated midazolam 1'-hydroxylation by CYP3A5 but inhibited that by CYP3A4. Unexpected drug interactions involving sorafenib and sunitinib might occur via heterotropic cooperativity of CYP3A5.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节