来自受体酪氨酸激酶超家族的新型剪接变体是类风湿性关节炎的潜在治疗方法。

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金鹏，张杰，Sumariwalla PF, Ni I, Jorgensen B, Crawford D, Phillips S, Feldmann M, Shepard HM, Paleolog EM

来自受体酪氨酸激酶超家族的新型剪接变体是类风湿性关节炎的潜在治疗方法。

关节炎研究。2008;10(4):R73。doi: 10.1186 / ar2447。Epub 2008 7月1日。

PubMed ID

18593464 (PubMed视图

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摘要

导论:尽管类风湿关节炎的生物疗法已经出现，但迫切需要开发对现有疗法无反应的替代治疗靶点。可溶性受体在体内自然存在，例如血管内皮生长因子(VEGF)细胞表面受体的剪接变体——类风湿关节炎血管生成的关键调节因子。生物信息学分析预测，大多数人类基因经历选择性剪接，产生蛋白质——其中许多可能具有调节功能。本研究的目的是从细胞表面受体基因中鉴定备选剪接变体(ASV)，并确定编码的新蛋白是否在关节炎的体内模型中发挥治疗活性。方法:为了鉴定新的剪接变体，我们使用代表主要人体组织类型和肿瘤的mRNA库进行了RT-PCR。将每个克隆序列与其各自的基因组序列进行比对，并与全长转录本进行比对，从而鉴定出新的ASV。为了测试这些ASV是否具有生物活性，我们对它们的配体结合和在关节炎动物模型中的疗效进行了表征。体内研究是用表达分泌ASV的腺病毒完成的。结果:我们从21个基因中克隆了60个新的人ASV，编码细胞表面受体——其中许多已知在调节血管生成中起重要作用。ASV的特征是外显子延伸、内含子保留和替代外显子利用。 Efficient expression and secretion of selected ASV--corresponding to VEGF receptor type 1, VEGF receptor type 2, VEGF receptor type 3, angiopoietin receptor Tie1, Met (receptor for hepatocyte growth factor), colony-stimulating factor 1 receptor, platelet-derived growth factor receptor beta, fibroblast growth factor receptor 1, Kit, and RAGE--was demonstrated, together with binding to their cognate ligands. Importantly, ASV derived from VEGF receptor type 1 and Tie1, and to a lesser extent from VEGF receptor type 2 and fibroblast growth factor receptor 1, reduced clinical signs of arthritis in vivo. The reduction was paralleled by decreased joint inflammation and destruction. CONCLUSION: The present study shows that unique ASV derived from receptors that play key roles in angiogenesis--namely, VEGF receptor type 1 and, for the first time, Tie1--can markedly reduce arthritis severity. More broadly, our results demonstrate that ASV are a source of novel proteins with therapeutic potential in diseases in which angiogenesis and cellular hyperplasia play a central role, such as rheumatoid arthritis.

beplay体育安全吗引用本文的药物库数据

多肽

名字	UniProt ID
血管内皮生长因子受体3	P35916	细节
血管内皮生长因子受体1	P17948	细节
血小板衍生生长因子受体	P09619	细节
血管内皮生长因子受体2	P35968	细节
肥大/干细胞生长因子受体试剂盒	P10721	细节
Ephrin - a型受体2	P29317	细节
巨噬细胞集落刺激因子1受体	P07333	细节
肝细胞生长因子受体	P08581	细节
上皮盘状蛋白结构域受体1	Q08345	细节
Ephrin b型受体4	P54760	细节
酪氨酸蛋白激酶受体Tie-1	P35590	细节
Ephrin - a型受体1	P21709	细节
Ephrin b型受体1	P54762	细节
巨噬细胞刺激蛋白受体	Q04912	细节