设计两个etoposide-amsacrine共轭:拓扑异构酶II和tubuline聚合抑制和细胞毒性的关系。

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贝利Arimondo P, Boukarim C, C, Dauzonne D, Monneret C

设计两个etoposide-amsacrine共轭:拓扑异构酶II和tubuline聚合抑制和细胞毒性的关系。

抗癌药物洗脱支架。2000;12月15(6):413 - 21所示。

PubMed ID

11716434 (在PubMed

]

文摘

拓扑异构酶ⅱ是抗肿瘤药物的主要目标依托泊苷和amsacrine,这都是临床使用。之前的研究表明,依托泊苷的糖苷基是没有必要为细胞毒性或DNA拓扑异构酶II抑制。出于这个原因,我们设计了两个epipodophyllotoxin衍生品的可有可无的依托泊苷糖一半已经被m-methoxy-methane-sulfonamide-anilino组类似于拓扑异构酶II-targeted amsacrine的领域。我们报告的合成混合分子epipodophyllotoxin和苯胺基组直接联系(icp - 114)或通过一个乙烯间隔(icp - 147)。质粒DNA放松和动基体DNA decatenation化验被用来评估药物的影响在人类拓扑异构酶的催化活性。我们发现混合icp - 147比依托泊苷和amsacrine更强有力的刺激DNA裂解酶,而混合icp - 114缺少链接链并不强大。icp - 147生产大约3倍比icp - 114双链断裂,这表明乙烯epipodophyllotoxin之间的间隔和amsacrine半个是高度有效地抑制拓扑异构酶II。测序数据也支持这个想法,这两个的半个icp - 147与拓扑异构酶参与的互动II-DNA共价复合物。两种混合比依托泊苷细胞毒性但更少的有毒化合物比amsacrine对L1210白血病细胞。除了影响拓扑异构酶II, icp - 114能抑制微管蛋白聚合,而icp - 147是几乎完全不活跃在这个试验。 The unexpected capacity of ICP-114 to interfere with the polymerization of tubulin suggests that this compound can target tubulin dimers, as it is the case with certain antitumor sulfonamides. The design of etoposide-amsacrine hybrids may thus represent an opportunity for the discovery of dual inhibitors that target both topoisomerase II and tubulin.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Amsacrine	DNA拓扑异构酶2α	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节