人体肝脏细胞色素P450酶参与鉴定的新陈代谢原理图530348 (Vorapaxar),一个强有力的口服凝血酶protease-activated受体1拮抗剂。
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高陆Ghosal A, X,彭纳N, L,拉马纳坦R, Chowdhury SK, Kishnani NS,奥尔顿KB
人体肝脏细胞色素P450酶参与鉴定的新陈代谢原理图530348 (Vorapaxar),一个强有力的口服凝血酶protease-activated受体1拮抗剂。
药物金属底座Dispos。2011年1月,39 (1):30-8。doi: 10.1124 / dmd.110.035493。Epub 2010年10月6日。
- PubMed ID
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20926621 (在PubMed]
- 文摘
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Vorapaxar(原理图530348),一个强有力的口服凝血酶protease-activated受体1拮抗剂,正在开发的抗血小板剂建立血管疾病患者。本研究的目的是确定人类肝细胞色素P450 (P450)的代谢酶(s)负责原理图530348。人肝微粒体代谢原理图530348 - M19,通过氨基甲酸酯胺代谢物形成的乳沟,M20 (monohydroxy-SCH 530348)。重组人类CYP3A4展出最活动(异形放射性11.5%)M19的形成,其次是明显减少与CYP1A1和CYP2C19基质转换。跟踪M19水平,主要分泌人体代谢物,发现了CYP1A2, CYP3A5, CYP4F3A。形成M19的人类肝脏微粒体抑制89%酮康唑(IC(50), 0.73妈妈),由强内心百乐明34%,89% anti-CYP3A4单克隆抗体。有显著相关性的速度M19形成和咪达唑仑1 '羟基化(r = 0.75)或M19形成和睾酮6 beta-hydroxylation (r = 0.92)。筛选的结果、抑制和相关性研究证实,CYP3A4 P450酶主要负责M19形成从原理图530348。相比之下,形成M20,主要传播人类代谢物在稳定状态,主要是由CYP3A4催化和CYP2J2。M20药物均等的原理图530348,而M19是一种非活性代谢物。 Formation of M20 by human liver microsomes was inhibited 89% by ketoconazole, 75% by astemizole (a CYP2J2 inhibitor), and 43% by CYP3A4 monoclonal antibody. These results suggest that CYP3A4 and CYP2J2 are both involved in the formation of M20 metabolite.
