合成和structure-affinity关系新型N - (1-ethyl-4-methylhexahydro-1, 4-diazepin-6-yl) pyridine-3-carboxamides有力5-HT3血清素和多巴胺D2受体拮抗活性。
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铃木Hirokawa Y,藤原我,K,原田H,加藤Yoshikawa T,吉田N, S
合成和structure-affinity关系新型N - (1-ethyl-4-methylhexahydro-1, 4-diazepin-6-yl) pyridine-3-carboxamides有力5-HT3血清素和多巴胺D2受体拮抗活性。
J医学杂志。2003年2月27日,46(5):702 - 15所示。
- PubMed ID
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12593651 (在PubMed]
- 文摘
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一系列原始结构的N - (1-ethyl-4-methylhexahydro-1 4-diazepin-6-yl) pyridine-3-carboxamides来自相应的苯甲酰胺5准备和评估他们的亲和力的D(2)多巴胺和血清素5 -(3)使用大鼠纹状体和受体大鼠皮层膜,分别。许多合成pyridine-3-carboxamides展出摩尔亲和力的血清素5 -(3)受体以及中度到高亲和力的多巴胺受体D (2)。引入更多的亲脂性的溴原子和methylamino组5 - 6位的吡啶环,分别增强多巴胺D(2)受体的亲和力,同时保持一个强有力的血清素5 -(3)受体亲和力。由于structure-affinity关系,5-bromo-2-methoxy-6-methylaminopyridine-3-carboxamide 53个被选为最有前途的产品显示高亲和力的受体。复合53亲和力D(2)多巴胺和血清素5 -(3)受体是更有效的比胃复安(多巴胺D(2)受体;23.3 vs 444 nM,血清素5 -(3)受体;0.97 vs 228 nM)。外消旋体的光学分辨率53带来戏剧性的变化在药理(R) -53表现出很强的亲和力D(2)多巴胺beplayapp和血清素5 -(3)受体,而相应的(S) -53有一个强有力的血清素5 -(3)多巴胺受体亲和力、温和的D(2)受体亲和力。x射线晶体的研究(R) -53年披露的存在两个energically稳定的矫形器,就像两个镜像。这-53年5月(R)占高亲和力的D(2)多巴胺和血清素5 -(3)受体。 Pharmacologically, (R)-53 [AS-8112] showed a potent antagonistic activity for both the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(3) receptors in vivo tests and dose-dependently inhibited both the incidence and frequency of emetic episodes induced by cisplatin (ferrets) and morphine (dogs) with ID(50) values of 27.1 microg/kg, po and 136 microg/kg, po, respectively. On the basis of this pharmacological profile, (R)-53 is now under further investigation as a potential broad antiemetic agent.