N-desmethylclozapine,氯氮平的主要代谢物,增加皮层乙酰胆碱和多巴胺释放体内通过刺激M1毒蕈碱的受体。
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李Z,黄M,川J,戴J, Meltzer HY
N-desmethylclozapine,氯氮平的主要代谢物,增加皮层乙酰胆碱和多巴胺释放体内通过刺激M1毒蕈碱的受体。
神经精神药理学。2005;11月30 (11):1986 - 95。doi: 10.1038 / sj.npp.1300768。
- PubMed ID
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15900318 (在PubMed]
- 文摘
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氯氮平的活动的一部分,典型的抗精神病药物,包括氯氮平及其主要代谢物,N-desmethylclozapine(世)。先前的研究已经表明,世可能更重要比专利化合物本身的改善认知与氯氮平治疗的精神分裂症患者。而氯氮平的药理学和世在很多方面类似,世已被证明是一个M1毒蕈碱的受体部分激动剂而氯氮平是一个M1拮抗剂在体外和体内。我们假设世可以改善认知通过增加多巴胺(DA)和乙酰胆碱(ACh)释放在内侧前额叶皮质(mPFC)通过直接刺激M1受体,而世和氯氮平本身也会通过其他机制,,氯氮平将抑制世的M1受体激动剂作用。在醒着,在目前的研究中,使用微量透析可把时程延长自由移动的老鼠,我们发现世10和20的剂量,但不是5毫克/公斤,显著增加DA和乙酰胆碱释放mPFC和臀部,但不是在伏隔核(NAC)。M1-preferring拮抗剂,telenzepine(3毫克/公斤),完全阻止世(10毫克/公斤)全身皮质DA和乙酰胆碱释放增加。氯氮平(1.25毫克/公斤),它本身没有影响DA或大脑皮层乙酰胆碱释放,阻止世(10毫克/公斤)全身疼,但不达,mPFC释放。5-HT1A受体拮抗剂,WAY100635(0.2毫克/公斤)阻止世(20毫克/公斤)全身皮质DA但不是乙酰胆碱释放。这些发现表明:(1)世是M1受体激动剂,氯氮平是M1对手体内;(2)M1激动的世有助于皮层乙酰胆碱的释放和DA释放; (3) NDMC, because of its M1 agonism, may more effectively treat the cognitive impairments observed in schizophrenia than clozapine itself; and (4) M1 receptor agonism may be a valuable target for the development of drugs that can improve cognitive deficit in schizophrenia, and perhaps other neuropsychiatric disorders as well.
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