抑制细胞色素P450 (CYP450)亚型异烟肼:CYP2C19和CYP3A的有力抑制。
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比伊·德斯塔Z, Soukhova NV,弗洛克哈特哒
抑制细胞色素P450 (CYP450)亚型异烟肼:CYP2C19和CYP3A的有力抑制。
Antimicrob代理Chemother。2001年2月,45 (2):382 - 92。doi: 10.1128 / aac.45.2.382 - 392.2001。
- PubMed ID
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11158730 (在PubMed]
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异烟肼(INH)仍是最安全、有效的药物治疗和预防结核病。异烟肼的使用增加了在过去的几年中,很大程度上由于coepidemic人类免疫缺陷病毒感染。它经常给长期危重患者coprescribed多种药物。异烟肼的浓度提升coadministered等离子体和/或毒性的药物,其中包括狭窄的治疗范围(如苯妥英),已经被记载在人类,但机制不清楚。使用人类肝脏微粒体(问题),我们测试了异烟肼的抑制作用的活性普遍摘要人类细胞色素P450 (CYP450)亚型使用isoform-specific衬底探针反应。孵化实验在一个集中的每个底物探测的K (m)值异烟肼的浓度。CYP2C19和CYP3A抑制强有力地异烟肼浓度的方式。在50岁microM异烟肼(大约6.86 microg /毫升),这些亚型的活动下降了大约40%。异烟肼抑制不显著(< 10%,50 microM)其他亚型(CYP2D6 CYP2C9、CYP1A2和)。准确地估计抑制常数(K值)(我)对于每一个同种型,四异烟肼的浓度被孵化一系列五个特定的底物浓度探测器。 The mean K(i) values (+/- standard deviation) for the inhibition of CYP2C19 by INH in HLMs and recombinant human CYP2C19 were 25.4 +/- 6.2 and 13 +/- 2.4 microM, respectively. INH showed potent noncompetitive inhibition of CYP3A (K(i) = 51.8 +/- 2.5 to 75.9 +/- 7.8 microM, depending on the substrate used). INH was a weak noncompetitive inhibitor of CYP2E1 (K(i) = 110 +/- 33 microM) and a competitive inhibitor of CYP2D6 (K(i) = 126 +/- 23 microM), but the mean K(i) values for the inhibition of CYP2C9 and CYP1A2 were above 500 microM. Inhibition of one or both CYP2C19 and CYP3A isoforms is the likely mechanism by which INH slows the elimination of coadministered drugs, including phenytoin, carbamazepine, diazepam, triazolam, and primidone. Slow acetylators of INH may be at greater risk for adverse drug interactions, as the degree of inhibition was concentration dependent. These data provide a rational basis for understanding drug interaction with INH and predict that other drugs metabolized by these two enzymes may also interact.
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