识别细胞色素P450 2 e1主要人类肝微粒体酶催化脱氟作用的七氟烷异氟烷、甲氧氟烷。
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Kharasch ED, Thummel客
识别细胞色素P450 2 e1主要人类肝微粒体酶催化脱氟作用的七氟烷异氟烷、甲氧氟烷。
麻醉学。1993年10月,79 (4):795 - 807。
- PubMed ID
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8214760 (在PubMed]
- 文摘
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背景:肾和肝毒性的氟醚挥发性麻醉剂是由生物转化有毒代谢物。新陈代谢也大大有助于消除药物动力学的一些不稳定的代理。尽管无数的研究探讨麻醉动物的新陈代谢,几乎没有信息对人类比较利率或挥发性麻醉剂代谢对酶的身份负责脱氟作用。第一本调查的目的是比较氟醚麻醉的新陈代谢由人类肝脏微粒体。第二个目的是测试假设细胞色素P450 2 e1负责具体P450对碘氧基苯甲醚挥发性麻醉剂脱氟作用在人类身上。方法:从人类肝脏微粒体被准备。麻醉在微粒体代谢孵化项目被氟化生产测量。战略评估的角色P450 2 e1麻醉脱氟作用包括三种方法:一系列12人类肝脏,微粒体脱氟作用速率的相关性与微粒体P450 2 e1内容(以免疫印迹分析)、脱氟作用速率的相关性与微粒体P450 2 e1催化活性使用标记底物(para-nitrophenol羟基化和chlorzoxazone 6-hydroxylation),和化学抑制P450 isoform-selective抑制剂。结果:麻醉新陈代谢的等级次序,评估氟生产饱和基质浓度,是甲氧氟烷七氟醚>安氟醚>异氟烷> >地氟醚> 0。有显著的线性相关性七氟醚和甲氧氟烷脱氟作用与抗原P450 2 e1内容(分别为r = 0.98和r = 0.72),但不是P450 1 a2或P450 3 a3/4。 Comparison of anesthetic defluorination with either para-nitrophenol or chlorzoxazone hydroxylation showed a significant correlation for sevoflurane (r = 0.93, r = 0.95) and methoxyflurane (r = 0.78, r = 0.66). Sevoflurane defluorination was also highly correlated with that of enflurane (r = 0.93), which is known to be metabolized by human P450 2E1. Diethyldithiocarbamate, a selective inhibitor of P450 2E1, produced a concentration-dependent inhibition of sevoflurane, methoxyflurane, and isoflurane defluorination. No other isoform-selective inhibitor diminished the defluorination of sevoflurane, whereas methoxyflurane defluorination was inhibited by the selective P450 inhibitors furafylline (P450 1A2), sulfaphenazole (P450 2C9/10), and quinidine (P450 2D6) but to a much lesser extent than by diethyldithiocarbamate. CONCLUSIONS: These results demonstrate that cytochrome P450 2E1 is the principal, if not sole human liver microsomal enzyme catalyzing the defluorination of sevoflurane. P450 2E1 is the principal, but not exclusive enzyme responsible for the metabolism of methoxyflurane, which also appears to be catalyzed by P450s 1A2, 2C9/10, and 2D6. The data also suggest that P450 2E1 is responsible for a significant fraction of isoflurane metabolism. Identification of P450 2E1 as the major anesthetic metabolizing enzyme in humans provides a mechanistic understanding of clinical fluorinated ether anesthetic metabolism and toxicity.
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