甲氨蝶呤和苯并咪唑:药代动力学相互作用机制抗乳腺癌的潜在作用蛋白在临床药物之间的相互作用。
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Breedveld P Zelcer N, Pluim D,桑麦资O, Tibben MM, Beijnen JH, Schinkel啊,范Tellingen O, Borst P, Schellens JH
甲氨蝶呤和苯并咪唑:药代动力学相互作用机制抗乳腺癌的潜在作用蛋白在临床药物之间的相互作用。
实用癌症杂志2004年8月15日,64(16):5804 - 11所示。
- PubMed ID
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15313923 (在PubMed]
- 文摘
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antifolate药物甲氨蝶呤(MTX)是经由乳腺癌耐药蛋白(BCRP;ABCG2)和多重resistance-associated protein1-4 (MRP1-4;ABCC1-4)。在癌症患者中,共同服用苯并咪唑和MTX的可能导致深远的MTX-induced毒性与MTX的血清浓度的增加及其主要代谢物7-hydroxymethotrexate。我们假设苯并咪唑干扰MTX和/或治疗的间隙7-hydroxymethotrexate通过抑制腺苷盒式药物转运蛋白BCRP和/或MRP2,已知两个运输车运输MTX和位于顶端膜上皮细胞参与药物的处置。首先,我们研究了苯并咪唑之间的相互作用的机理(pantoprazole和奥美拉唑)和MTX体外膜囊泡从Sf9细胞感染人类MRP2 cDNA包含人类BCRP或杆状病毒。在Sf9-BCRP囊泡,pantoprazole和奥美拉唑抑制MTX运输(IC50 13 microm和36 microm分别)。在Sf9-MRP2囊泡,pantoprazole没有在高浓度抑制MTX运输和(1毫米),它甚至刺激MTX运输1.6倍。其次,我们研究了运输的pantoprazole MDCKII层与鼠标Bcrp1或人工MRP2转染。Pantoprazole被Bcrp1但不是MRP2主动运输。 Finally, the mechanism of the interaction was studied in vivo using Bcrp1-/- mice and wild-type mice. Both in wild-type mice pretreated with pantoprazole to inhibit Bcrp1 and in Bcrp1-/- mice that lack Bcrp1, the clearance of i.v. MTX was decreased significantly 1.8- to 1.9-fold compared with the clearance of i.v. MTX in wild-type mice. The conclusion is as follows: benzimidazoles differentially affect transport of MTX mediated by BCRP and MRP2. Competition for BCRP may explain the clinical interaction between MTX and benzimidazoles.
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