抑制胆汁盐运输毒品在原发性肝细胞与肝损伤相关的人类,猴子,狗,老鼠,和鼠标。
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张J, K, Cai L,陈YC,杨Y,施问,伍尔夫TF,通用电气W,郭L, Borlak J,通W
抑制胆汁盐运输毒品在原发性肝细胞与肝损伤相关的人类,猴子,狗,老鼠,和鼠标。
化学生物相互作用。2016年8月5日,255:45-54。doi: 10.1016 / j.cbi.2016.03.019。Epub 2016年3月19日。
- PubMed ID
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27000539 (在PubMed]
- 文摘
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干扰的胆汁盐运输是一个潜在的药物引起的肝损伤机制(帝力)。我们开发了一个新颖的胆汁盐运输活动分析涉及原位生物合成的胆汁盐前体在初级人类,猴子,狗,鼠,小鼠肝细胞在悬浮质/ MS测定细胞外肝细胞胆汁盐运。甘氨酸和taurine-conjugated胆汁酸在肝细胞迅速形成有效地运送到细胞外介质。胆汁盐形成和运输活动时间和bile-acid-concentrationdependent主要人类肝细胞。运输活动是由胆汁盐抑制出口泵(BSEP)抑制剂酮康唑,saquinavir,环孢霉素,troglitazone。试验是86年用来测试药物的潜在抑制胆汁盐运输活动在人类肝细胞,其中包括35个药物相关的严重帝力(sDILI)和51不重的帝力(non-sDILI)。大约60%的sDILI药物显示有效的抑制(IC50值< 50妈妈),但只有约20%的non-sDILI药物抑制的强度主要人类肝细胞和这些药物相关只有淤胆型和混合肝细胞胆汁郁积的(混合)受伤。beplayappsDILI药物,没有显示大量的胆汁盐运输活动的抑制,可能与免疫介导的肝损伤相关。24药物也测试猴子、狗、鼠和老鼠肝细胞。物种的差异能力观察用鼠标不太敏感的比其他物种抑制胆汁盐运输。 In summary, a novel assay has been developed using hepatocytes in suspension from human and animal species that can be used to assess the potential for drugs and/or drug-derived metabolites to inhibit bile salt transport and/or formation activity. Drugs causing sDILI, except those by immune-mediated mechanism, are highly associated with potent inhibition of bile salt transport.
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