心脏肌凝蛋白的小分子调制器作用于肌凝蛋白chemomechanical循环的多个阶段。
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心脏肌凝蛋白的小分子调制器作用于肌凝蛋白chemomechanical循环的多个阶段。
J生物化学杂志。2017年10月6日,292 (40):16571 - 16577。doi: 10.1074 / jbc.M117.776815。Epub 2017年8月14日。
- PubMed ID
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28808052 (在PubMed]
- 文摘
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Mavacamten,原名myk - 461是一个最近发现的新型小分子调制器的心脏肌凝蛋白目标底层肌节hypercontractility肥厚性心肌病,最常见的遗传性心血管疾病之一。研究孤立的细胞和肌肉纤维以及完整的动物表明mavacamten抑制肌节力生产,从而减少心脏收缩性。最初的机械的研究表明,mavacamten主要降低稳态atp酶的活性通过抑制磷酸的速率释放beta-cardiac myosin-S1,但分子的作用机制mavacamten没有被描述。在这里,我们使用稳态和presteady-state动力学分析调查mavacamten的作用机制。瞬态动力学分析表明,mavacamten调节肌凝蛋白chemomechanical循环的多个步骤。除了减少病原反应步骤的循环(磷酸盐释放),mavacamten myosin-S1头的数量可以减少过渡期间与肌动蛋白细丝从弱到强束缚态而不影响内在率。Mavacamten也减少了肌球蛋白与肌动蛋白结合率ADP-bound状态,仅从myosin-S1 ADP-release率。因此,我们得出这样的结论:mavacamten作用于肌凝蛋白chemomechanical循环的多个阶段。虽然mavacamten-mediated抑制心肌肌凝蛋白的主要机制是减少磷酸盐释放beta-cardiac myosin-S1,第二个机制减少的数量actin-binding头过渡从弱到强束缚态,这发生在磷酸盐释放和可能提供一个额外的方法来调节肌凝蛋白的功能。
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