临床药理学axitinib。
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陈Y, Tortorici马,Garrett M,庆熙B, Klamerus KJ, Pithavala YK
临床药理学axitinib。
Pharmacokinet。2013年9月,52(9):713 - 25所示。doi: 10.1007 / s40262 - 013 - 0068 - 3。
- PubMed ID
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23677771 (在PubMed]
- 文摘
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Axitinib是一个强有力的和选择性的第二代的血管内皮生长因子受体抑制剂1,2,3,批准在美国和其他几个国家晚期肾细胞癌患者的治疗失败后的前一个系统性治疗。推荐的临床剂量的axitinib开始5毫克每日两次,有或没有食物。剂量增加(最多10毫克每日两次)或减少允许基于个人耐受性。Axitinib药物动力学dose-proportional在1 - 20毫克每日两次,其中包括临床剂量范围。Axitinib短有效血浆半衰期(范围2.5 - -6.1 h)和等离子体积累Axitinib预计是同意基于药物的血浆半衰期。Axitinib相对迅速吸收,达到最大内观察到等离子体浓度(C max) 4 h(口服。axitinib的平均绝对生物利用度为58%。Axitinib高(> 99%)绑定到人类血浆蛋白与白蛋白优惠绑定和温和的绑定alpha1-acid糖蛋白。在晚期肾细胞癌患者5毫克每天剂量在美联储几何均值(%变异系数)C马克斯和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)从时间0-24 h (AUC24) 27.8 ng / mL(79%)和265 ng。分别h /毫升(77%)。Axitinib主要在肝脏代谢,细胞色素P450 (CYP) 3 a4/5,并在较小程度上(< 10%),通过CYP1A2、CYP2C19、尿苷二磷酸glucuronosyltransferase (UGT), 1 a1。 The two major human plasma metabolites, M12 (sulfoxide product) and M7 (glucuronide product), are considered pharmacologically inactive. Axitinib is eliminated via hepatobiliary excretion with negligible urinary excretion. Although mild hepatic impairment does not affect axitinib plasma exposures compared with subjects with normal hepatic function, there was a 2-fold increase in AUC from time zero to infinity (AUCinfinity) following a single 5-mg dose in subjects with moderate hepatic impairment. In the presence of ketoconazole, a strong CYP3A4/5 inhibitor, axitinib C max and AUCinfinity increased by 1.5- and 2-fold, respectively, whereas co-administration of rifampin, a strong CYP3A4/5 inducer, resulted in a 71 and 79 % decrease in the C max and AUCinfinity, respectively. Axitinib does not inhibit CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2C8, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or UGT1A1 at concentrations obtained with the clinical doses and is not expected to have major interactions with drugs that are metabolized by these enzymes. Axitinib is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) in vitro, but is not expected to inhibit P-gp at therapeutic plasma concentrations. A two-compartment population pharmacokinetic model with first-order absorption and lag time was used to describe axitinib pharmacokinetics. No clinically relevant effects of age, sex, body weight, race, renal function, UGT1A1 genotype, or CYP2C19 inferred phenotype on the clearance of axitinib were identified.
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