高容量评估CYP3A4-mediated生物药物的相互作用:诱导和抑制在一个细胞系。

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Yueh MF, Kawahara M, Raucy J

高容量评估CYP3A4-mediated生物药物的相互作用:诱导和抑制在一个细胞系。

药物金属底座Dispos。2005年1月,38 - 48。33 (1):Epub 2004年10月1日。

PubMed ID

15466163 (在PubMed

]

文摘

暴露于某些xenochemicals可以改变主要摘要酶的催化活性,CYP3A4,通过提高表达的细胞色素P450或抑制其活动。这样的改变可以导致药物之间的相互作用所带来的不良后果。简化和可靠的工具来检测候选药物来改变CYP3A4的能力水平或抑制催化活性是由稳定的集成人类孕烷X受体和荧光素酶向量窝藏CYP3A4增强剂。治疗稳定的转化株,即DPX-2、各种浓度的诱导物包括利福平、米非司酮,troglitazone,甲氧滴滴涕、卡瓦胡椒产生剂量依赖性增加荧光素酶表达(2 - 40倍以上二甲sulfoxide-treated细胞)。北部的污点分析CYP3A4 mRNA在DPX-2细胞表现出很好的相关性结果生成报告基因分析(r (2) = 0.5, p < 0.01)。诱导CYP3A4蛋白质研究通过测量与CYP3A4催化活性衬底,荧光素6 '二苄醚(荧光素)。荧光素是由DPX-2细胞代谢增强的5.2倍以上二甲sulfoxide-treated细胞通过与利福平治疗。本构雄烷受体介导的监管CYP3A4蛋白质被测量解决催化活性在一个单独的细胞过度表达这种受体。苯巴比妥和地塞米松生产1.5 - 2.0倍增加,上面分别控制在荧光素代谢。确定DPX-2细胞识别的实用抑制剂CYP3A4的分解代谢,荧光素活性测定在各种浓度的酮康唑,红霉素或卡瓦胡椒。 These agents exhibited dose-dependent decreases in CYP3A4 activity with IC(50) values of 0.3 microM for ketoconazole, 108 microM for erythromycin, and 15.5 microg/ml for kava. Collectively, DPX-2 cells were used to identify xenobiotics that induce or inhibit CYP3A4 in a high throughput manner, demonstrating their applicability to early-stage drug development.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
米非司酮	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂 诱导物	细节

Pharmaco-transcriptomics

药物	药物组	基因	基因身份证	改变	交互	染色体
克霉唑	批准审查批准	CYP3A4	1576年	调节	克霉唑导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
地塞米松	批准临床实验审查批准	CYP3A4	1576年	调节	地塞米松导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
Mevastatin	实验	CYP3A4	1576年	调节	mevastatin导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
米非司酮	批准临床实验	CYP3A4	1576年	调节	米非司酮导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
奥美拉唑	批准临床实验审查批准	CYP3A4	1576年	调节	奥美拉唑导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
苯巴比妥	批准临床实验	CYP3A4	1576年	调节	苯巴比妥导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
苯妥英	批准审查批准	CYP3A4	1576年	调节	苯妥英导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
利福平	批准	CYP3A4	1576年	调节	利福平导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1
Troglitazone	批准临床实验撤销	CYP3A4	1576年	调节	troglitazone导致增加CYP3A4 mRNA的表达	7 q22.1