失活的人类细胞色素P450 3 a4和a5 Dronedarone和N-Desbutyl Dronedarone。
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香港Y,贾YM,杨RH,文卡特斯G, Koh SK,柴CL,周L, Kojodjojo P,成龙EC
失活的人类细胞色素P450 3 a4和a5 Dronedarone和N-Desbutyl Dronedarone。
摩尔杂志。2016年1月,89 (1):1-13。doi: 10.1124 / mol.115.100891。Epub 2015年10月21日。
- PubMed ID
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26490246 (在PubMed]
- 文摘
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Dronedarone是一种抗心律失常的代理2009年批准用于治疗心房纤颤。内部的初步研究表明,dronedarone抑制细胞色素P450 (CYP) 3 a4和a5时间的方式。本研究旨在探讨dronedarone CYP450的失活。我们第一次证明dronedarone及其主要代谢物N-desbutyl dronedarone (NDBD)灭活CYP3A4和CYP3A5时间、浓度和NADPH-dependent方式。CYP3A4的钝化,钝化剂浓度半峰的失活率和失活速率常数在无限灭活剂浓度microM和0.039分钟0.87(1),分别为dronedarone和microM和0.099分钟6.24(1),分别为NDBD。为CYP3A5失活,灭活剂浓度半峰的失活率和失活速率常数在无限灭活剂浓度microM和0.0056分钟2.19 (1)microM dronedarone和5.45和0.056分钟NDBD (1)。分区比例失活的CYP3A4和CYP3A5 dronedarone是51.1和32.2,和分区比例失活的CYP3A4和CYP3A5 NDBD是35.3和36.6。睾酮保护CYP3A4和CYP3A5 dronedarone和NDBD失活。虽然俗峰的存在证实的形成quasi-irreversible metabolite-intermediate dronedarone之间复杂/ NDBD和CYP3A4 / CYP3A5,部分恢复酶活性的铁氰化钾照亮另一个不可逆系统失活(MBI)。MBI CYP3A4和CYP3A5被谷胱甘肽的发现进一步支持加合物来源于醌肟中间体dronedarone NDBD。 In conclusion, dronedarone and NDBD inactivate CYP3A4 and CYP3A5 via unique dual mechanisms of MBI and formation of the metabolite-intermediate complex. Our novel findings contribute new knowledge for future investigation of the underlying mechanisms associated with dronedarone-induced hepatotoxicity and clinical drug-drug interactions.
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