识别Iminium中间体生成的代谢Tepotinib使用质/女士:在硅片Bioactivation途径说明和实用的方法。
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Abdelhameed, Attwa MW,下级法官AA
识别Iminium中间体生成的代谢Tepotinib使用质/女士:在硅片Bioactivation途径说明和实用的方法。
分子。2020年10月28日,25 (21)。pii: molecules25215004。doi: 10.3390 / molecules25215004。
- PubMed ID
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33126762 (在PubMed]
- 文摘
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Tepotinib (Tepmetko,默克公司)是一个强有力的抑制剂c-Met (mesenchymal-epithelial转变的因素)。2020年3月,tepotinib (TEP)在日本被批准用于治疗病人患有非小细胞肺癌(NSCLC)窝藏一遇到了外显子14跳过变更和发展后,以铂为基础的疗法。实际和硅片实验被用来屏幕TEP的代谢剖面和活性中间体。了解生物活性中心和结构警报TEP结构有助于进行有针对性的修改来提高其安全性。首先,预测代谢脆弱的网站和反应性代谢途径进行使用StarDrop WhichP450模块和在线Xenosite反应预测工具,分别。随后,在计算机数据被用作体外的指导实际工作。第二,体外第一阶段产生的代谢物的TEP人类肝脏微粒体(高)孵化项目。测试不稳定的活性中间体的生成进行了使用氰化钾作为捕获剂形成稳定的含氰基的加合物的特征以及如何确定使用液相色谱串联质谱(质/ MS)。第三,在硅片TEP代谢物的毒性评价,和结构修改提出了减少副作用,验证提出bioactivation通路使用德里克软件。四个TEP第一阶段代谢物和四个含氰基的加合物的特征。 The reactive intermediate generation mechanism of TEP may provide an explanation of its adverse reactions. The piperidine ring is considered a structural alert for toxicity as proposed by the DEREK software and a Xenosite reactivity model, which was confirmed by practical experiments. Steric hindrance or isosteric replacement at alpha-carbon of the piperidine ring stop the bioactivation sequence that was confirmed using the DEREK software. More drug discovery studies can be performed using this perception permitting the design of new drugs with an increased safety profile. To our knowledge, this is the first study for the identification of in vitro phase I metabolites and reactive intermediates in addition to toxicological properties of the metabolites for TEP that will be helpful for the evaluation of TEP side effects and drug-drug interactions in TEP-treated patients.
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