Apalutamide

识别

总结

Apalutamide是一种雄激素受体抑制剂用于治疗non-metastatic castration-resistant和转移castration-sensitive前列腺癌。

品牌名称

Erleada

通用名称

Apalutamide

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB11901

背景

Apalutamide强有力的雄激素受体(AR)拮抗剂,选择性地结合AR和块的配体结合域AR雄激素反应核易位或绑定元素¹。它已经被用于试验研究前列腺癌的治疗、肝损伤、前列腺肿瘤,Castration-Resistant前列腺癌和前列腺肿瘤,Castration-Resistant等等。发挥抗肿瘤作用,apalutamide阻断雄激素的作用,促进肿瘤的生长。它针对的是基于“增大化现实”技术的配体结合域和防止AR核易位,DNA结合,AR基因的转录目标在前列腺肿瘤¹。在老鼠轴承人类CRPC异种移植模型,apalutamide治疗肿瘤产生剂量依赖性的方式回归,是更有效的比Bicalutamide或Enzalutamide。与bicalutamide不同,引起apalutamide AR-mediated信号在人类CRPC AR overexpressing细胞系¹。

雄激素阻断疗法,或激素治疗,可以用作non-metastatic前列腺癌患者维持治疗的一部分。尽管大多数患者达到治疗反应在最初的激素治疗,许多患者进展non-metastatic castration-resistant(抗激素治疗)前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大常见原因²。Castration-resistant前列腺癌通常是无法治愈的,给患者带来巨大的临床挑战。大约10 - 20%的前列腺癌病例castration-resistant,和高达16%的患者显示没有证据表明癌症转移的时候castration-resistant诊断⁵。更高的前列腺特异性抗原(PSA)和短PSA倍增时间(PSA DT)与转移和死亡的风险更高¹。在第二阶段多中心开放的一项研究中,89%的患者non-metastatic, castration-resistant前列腺癌≥50% PSA下降apalutamide治疗12周¹。在随机试验中,病人服用apalutamide metastasis-free生存中值为40.5个月与16.2个月的患者服用安慰剂⁵。Apalutamide在临床研究显示良好的耐受性和安全性。

Apalutamide被FDA批准了2018年2月为Erleada non-metastatic前列腺癌患者治疗与激素治疗耐药治疗(castration-resistant)。它是可以口服片剂。Apalutamide是美国fda批准的首个治疗non-metastatic castration-resistant前列腺癌⁵。

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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类似的结构

结构Apalutamide (DB11901)

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重量

平均:477.44
单一同位素的:477.088258569

化学公式

C₂₁H₁₅F₄N₅O₂年代

同义词

• Apalutamide

外部id

• johnson & johnson - 56021927

药理学

指示

Apalutamide表示治疗转移性castration-sensitive前列腺癌患者和non-metastatic castration-resistant前列腺癌。⁶

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

看看

构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

看看

相关条件

• 转移性前列腺癌去势敏感
• 前列腺癌转移性荷尔蒙(mHSPC)
• Non-Metastatic Castration-Resistant前列腺癌

相关的治疗

• 雄激素剥夺疗法

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

了解更多

避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

了解更多

药效学

雄激素受体(AR) -overexpressing LNCaP细胞,apaludatamide据报道的7 - 10倍大的亲和力比bicalutamide基于“增大化现实”技术。³此外,apalutamide仍然具有完全对立的活动与bicalutamide-resistance AR-overexpressing细胞系突变T878A和W741C等。⁴阉割老鼠LNCaP / AR (cs)的肿瘤,apalutamide产生肿瘤回归回归(定义为> 50%肿瘤体积)bicalutamide 8只小鼠相比,1。²apalutamide-treated肿瘤增殖指数也下降60%和10倍增加凋亡率与汽车相比。²

在一个非盲、不受控制的,多中心,单臂专用CRPC患者QT研究45,exposure-QT分析建议增加浓度QTcF apalutamide及其活性代谢物。Apalutamide演示鼠标异种移植模型中抗肿瘤活性的前列腺癌,在降低肿瘤细胞增殖,减少肿瘤体积。⁶

的作用机制

持久的雄激素受体(AR)信号castration-resistant前列腺癌是一种常见的特征(CRPC),归因于AR基因扩增,AR基因突变,AR表达增加,或增加雄激素生物合成在前列腺肿瘤。²Apalutamide拮抗剂的基于“增大化现实”技术的直接结合配体结合域的基于“增大化现实”技术的IC50 16 nM。在绑定,apalutamide扰乱了基于“增大化现实”技术的信号,抑制DNA结合,阻碍AR-mediated基因转录。⁶Apalutamide会损害AR的易位从细胞质细胞核从而减少可用的基于“增大化现实”技术的浓度与雄激素反应交互元素(战神)。²apalutamide治疗后,AR不招募DNA启动子区域。²

它的主要代谢物N-desmethyl apalutamide,是基于“增大化现实”技术的有效抑制剂,并表现出的apalutamide三分之一的活性体外转录记者分析。⁶

目标	行动	生物
一个雄性激素受体	拮抗剂	人类
NGABA (A)受体	拮抗剂	人类

吸收

平均绝对口服生物利用度约为100%。中位数时间达到血浆浓度峰值(t_马克斯)2小时(范围:1到5个小时)。主要的活性代谢物N-desmethyl apalutamide C_马克斯是5.9微克/毫升(1.0)和AUC是124微克·h /毫升(23)在稳态后推荐剂量。apalutamide管理局在禁食条件下健康受试者和高脂肪餐(大约500年至600年期间脂肪卡路里,碳水化合物250卡路里,蛋白质和150卡路里)导致没有临床相关C的变化_马克斯和AUC。中位数时间t_马克斯被推迟了大约2个小时与食物。⁶

政府推荐的剂量后,apalutamide稳态后4周,意味着积累比例大约是5倍。Apalutamide C_马克斯是6.0微克/毫升(1.7)和AUC是100微克·h /毫升(32)在稳定状态。每日的波动apalutamide等离子体浓度低,峰谷平均比率为1.63。⁶

口服四60毫克apalutamide平板电脑分散在苹果酱导致没有临床相关Cmax和AUC的变化相比,政府在禁食条件下四个完整的60毫克的平板电脑。⁶

的体积分布

在稳态平均表观分布容积apalutamide大约是276升。⁶

蛋白结合

Apalutamide为96%,N-desmethyl Apalutamide绑定到95%血浆蛋白浓度依赖性。⁶

新陈代谢

新陈代谢是消除apalutamide的主要途径。Apalutamide主要是由CYP2C8代谢和CYP3A4活性代谢物,N-desmethyl Apalutamide。CYP2C8的贡献和CYP3A4代谢apalutamide估计有58%和13%以下单剂量但变化至40%和37%,分别在稳态。⁶CYP3A4-mediated新陈代谢的auto-induction apalutamide或许可以解释在稳态CYP3A4酶活性的增加。⁶

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Apalutamide
  • N-desmethyl apalutamide
    • M4 apalutamide

路线的消除

Apalutamide及其主要活性代谢产物消除肾和焦点。70天一个口服后放射性标记的apalutamide, 65%的剂量是尿液中恢复(1.2%的剂量不变apalutamide和2.7% N-desmethyl apalutamide)和24%恢复在粪便(1.5%的剂量不变apalutamide和2% N-desmethyl apalutamide)。⁶

半衰期

患者的平均有效半衰期apalutamide NM-CRPC大约是3天在稳态。⁶

间隙

apalutamide CL / F的1.3 L / h,单剂量和增加到2.0 L / h稳态后每日一次剂量可能由于CYP3A4 auto-induction。⁶auto-induction效应可能达到最大推荐剂量治疗时,因为接触apalutamide在30到480毫克的剂量范围是dose-proportional。⁶

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

了解更多

改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

了解更多

毒性

apalutamide过量尚无特定的解药。过量时,停止apalutamide,采取一般支持性措施,直到临床毒性已经减少或解决。⁶

apalutamide的安全性和有效性尚未建立在女性。基于研究结果从动物及其作用机理,apalutamide会导致怀孕的胎儿伤害和损失当管理一个怀孕的女性。没有可用数据apalutamide使用孕妇通知药物相关的风险。在动物生殖研究中,口服apalutamide期间怀孕的大鼠和器官形成后导致胎儿畸形和embryo-fetal杀伤力孕产妇曝光≥2倍的人类临床接触(AUC)在推荐剂量。⁶

经过两年的致癌性研究雄性老鼠,apalutamide是由口腔填喂法在剂量的5,15 - 50毫克/公斤/天。Apalutamide增加睾丸间质在睾丸间质细胞腺瘤的发病率在剂量≥5毫克/公斤/天(0.2倍人类接触基于AUC)。睾丸的发现被认为是有关apalutamide的药理作用。老鼠被视为更敏感比人类发展在睾丸间质细胞肿瘤。口服的apalutamide男性rasH2转基因小鼠6个月没有导致肿瘤发生率增加剂量30毫克/公斤/天。⁶

Apalutamide没有诱导突变细菌回复突变(Ames)测定和没有基因毒性体外染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核测定或体内老鼠彗星试验。在雄性老鼠repeat-dose毒性研究(26周)和狗(39周),前列腺和精囊的萎缩,无精/ hypospermia,管状变性和/或增生或肥大的间质细胞在生殖系统观察≥25毫克/公斤/天的老鼠(1.4倍人类接触基于AUC)在狗和≥2.5毫克/公斤/天(0.9倍人类接触基于AUC)。⁶

生育研究雄性老鼠,降低精子浓度和活性,增加精子形态异常、交配和生育率低(与未经治疗的女性在配对)以及减少重量的次要性腺体和附睾观察4周后的剂量≥25毫克/公斤/天(0.8倍人类接触基于AUC)。减少数量的活胎由于增加预处理和/或post-implantation损失4周后观察150毫克/公斤/天政府基于AUC)(5.7倍人类接触。对雄性小鼠的影响是可逆的从过去的8周后apalutamide管理。⁶

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
1,2-Benzodiazepine	1的血清浓度,2-Benzodiazepine可以结合Apalutamide时下降。
Abacavir	Abacavir可能减少Apalutamide的排泄率导致更高的血清水平。
Abametapir	的血清浓度Apalutamide时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	的新陈代谢Apalutamide结合Abatacept时可以增加。
Abemaciclib	的血清浓度Abemaciclib可以结合Apalutamide时下降。
Abiraterone	阿比特龙的新陈代谢结合Apalutamide时可以增加。
Abrocitinib	的新陈代谢Abrocitinib结合Apalutamide时可以增加。
Acalabrutinib	的血清浓度Acalabrutinib可以结合Apalutamide时下降。
Acamprosate	的排泄Acamprosate结合Apalutamide时可以减少。
Aceclofenac	Aceclofenac可能减少Apalutamide的排泄率导致更高的血清水平。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 每天都需要在同一时间。
• 有或没有食物。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。

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品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Erleada	平板电脑,涂膜	60毫克	口服	詹森Cilag国际公司	2020-12-16	不适用
Erleada	平板电脑	60毫克	口服	詹森制药	2018-07-27	不适用
Erleada	平板电脑,涂膜	60毫克	口服	詹森Cilag国际公司	2020-12-16	不适用
Erleada	平板电脑,涂膜	60毫克/ 1	口服	詹森产品、资讯	2018-02-14	不适用
Erleada	平板电脑,涂膜	60毫克	口服	詹森Cilag国际公司	2020-12-16	不适用
Erleada	平板电脑,涂膜	240毫克/ 1	口服	詹森产品、资讯	2018-02-14	不适用

类别

ATC代码

L02BB05——Apalutamide

• L02BB——这种
• L02B——激素拮抗剂和相关的代理
• L02——内分泌治疗
• L -抗肿瘤药和IMMUNOMODULATING代理

药物类别

• 雄激素受体抑制剂
• 抗雄激素
• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤药和Immunomodulating代理
• BCRP / ABCG2诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2C19诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抗病诱导剂(强)
• 细胞色素p - 450 CYP2C8基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C9诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抗病诱导剂(弱)
• 细胞色素p - 450 CYP3A诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A抗病诱导剂(强)
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抗病诱导剂(强)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450酶诱导物
• 细胞色素p - 450基质
• 药物主要是肾排泄
• 内分泌治疗
• 激素拮抗剂和相关的代理
• 咪唑类
• Imidazolidines
• 交配1抑制剂
• 配偶2抑制剂
• 伴侣抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1诱导物
• OCT2抑制剂
• 22诱导物
• 前列腺肿瘤药物治疗

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为phenylimidazolidines。这些都是多环化合物含苯基咪唑啉取代。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

Azolidines

子课

Imidazolidines

直接父

Phenylimidazolidines

选择父母

2-halobenzoic酸和衍生品/α氨基酸和衍生品/N-phenylthioureas/苯甲酰胺/苯甲酰衍生物/氟苯/吡啶和衍生品/Imidazolidinones/芳基氟化物/Vinylogous卤化物 /Heteroaromatic化合物/硫脲/二羧酸酰胺/腈/Azacyclic化合物/羰基化合物/碳氢化合物的衍生品/有机氧化物/烷基氰化物/Organofluorides

显示10

基

2-halobenzoic酸或衍生品/氟烷基/卤代烷/Alpha-amino酸或衍生品/芳香heteropolycyclic化合物/芳基氟化/芳基卤化物/Azacycle/苯甲酰胺/苯环型的 /苯甲酸或衍生品/苯甲酰/甲腈/羰基/甲酰胺组/羧酸衍生物/氰化物/氟苯/Halobenzene/Halobenzoic酸或衍生品/Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/Imidazolidinone/单环苯一半/N-phenylthiourea/腈/有机氮的化合物/有机氧化/有机氧化合物/Organofluoride/有机卤素的化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organosulfur化合物/Phenylimidazolidine/吡啶/二羧酸酰胺/硫脲/Vinylogous卤

显示29日更

分子框架

芳香heteropolycyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

4 t36h88ua7

化学文摘号

956104-40-8

InChI关键

HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C21H15F4N5O2S c1-27-17(31) 13-4-3-11(地位(13)22)30-19 (33)29 (18 (32)20 (30)5-2-6-20)12-7-14 (21 (23、24)25)16 (9-26)28-10-12 / h3-4, 7 - 8、10 H, 2, 5-6H2, 1 h3 (H, 27日,31)

国际命名

4 - {7 - 6-cyano-5——(trifluoromethyl) pyridin-3-yl 8-oxo-6-sulfanylidene-5, 7-diazaspiro [3.4] octan-5-yl} 2-fluoro-n-methylbenzamide

微笑

数控(= O) C1 = CC = C (C = C1F) N1C (= S) N (C = O C11CCC1) C1 = CC (= C N (N = C1) c#) C F (F) (F)

引用

一般引用

1. 史密斯先生,Antonarakis ES,瑞安CJ,贝瑞WR, ND,刘G, Alumkal JJ, Higano CS, Chow Maneval E, Bandekar R, de Boer CJ,于可,Rathkopf de:第二阶段的安全性和抗肿瘤活性研究Apalutamide(在攻击- 509),一个强有力的雄激素受体拮抗剂,在高风险Nonmetastatic Castration-resistant前列腺癌组。欧元12月杂志。2016;70 (6):963 - 970。doi: 10.1016 / j.eururo.2016.04.023。2016年5月6日Epub。(文章]
2. 克莱格新泽西,Wongvipat J约瑟夫•JD Tran C, Ouk年代,Dilhas,陈Y, Grillot K,比绍夫,Cai L, Aparicio, Dorow年代,Arora V,邵G,钱J,赵H,杨G,曹C, Sensintaffar J, Wasielewska T,赫伯特先生,Bonnefous C, Darimont B,谢尔嗨,Smith-Jones P,巴生米,史密斯ND, De Stanchina E,吴N, Ouerfelli O,里克斯PJ,海曼RA,荣格我,索耶斯CL,海格JH:在攻击- 509:前列腺癌的一种新型抗雄激素治疗。癌症研究》2012年3月15日,72 (6):1494 - 503。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. - 11 - 3948。Epub 2012 1月20。(文章]
3. Rathkopf DE谢尔你好:Apalutamide治疗前列腺癌。专家抗癌其他牧师。2018年9月,18 (9):823 - 836。doi: 10.1080 / 14737140.2018.1503954。(文章]
4. 约瑟夫•JD陆N,钱J, Sensintaffar J,邵G,布里格姆D,月球M, Maneval EC,陈我Darimont B,海格JH:临床相关的雄激素受体突变抵抗第二代抗雄激素enzalutamide和攻击- 509。癌症。2013年9月,3 (9):1020 - 9。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 13 - 0226。Epub 2013年6月18日。(文章]
5. FDA新闻公告:FDA批准新的治疗某些类型的前列腺癌使用小说端点(临床试验链接]
6. FDA批准的药物产品:ERLEADA®(apalutamide)平板电脑,用于口腔(链接]
7. EMA批准药物产品:ERLEADA®(apalutamide)平板电脑,用于口腔(链接]

外部链接

人类代谢组数据库

HMDB0248608

PubChem化合物

24872560

PubChem物质

347828234

ChemSpider

28424131

BindingDB

50094975

RxNav

1999574

ChEMBL

CHEMBL3183409

锌

ZINC000043174901

维基百科

Apalutamide

FDA的标签

下载 (233 KB)

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	积极不招聘	治疗	前列腺肿瘤	1
4	招聘	筛选	转移性前列腺癌去势敏感	1
3	积极不招聘	治疗	前列腺肿瘤	3
3	积极不招聘	治疗	前列腺癌	2
3	招聘	治疗	前列腺腺癌/生化复发性前列腺癌	1
3	招聘	治疗	前列腺腺癌/转移性恶性骨肿瘤/III期前列腺癌与v8/阶段iii a前列腺癌与v8/阶段希望前列腺癌与v8/阶段IIIC前列腺癌与v8/IVA期前列腺癌与v8	1
3	招聘	治疗	前列腺腺癌/I期前列腺癌与v8/II期前列腺癌与v8/阶段活动花絮前列腺癌与v8/IIB期前列腺癌与v8/阶段IIC前列腺癌与v8/III期前列腺癌与v8/阶段iii a前列腺癌与v8/阶段希望前列腺癌与v8/阶段IIIC前列腺癌与v8/IVA期前列腺癌与v8	1
3	招聘	治疗	前列腺肿瘤	2
3	招聘	治疗	前列腺癌	4
3	撤销	治疗	前列腺癌	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	60毫克
平板电脑,涂	口服	60毫克
平板电脑,涂膜	口服
平板电脑,涂膜	口服	240毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	60毫克/ 1
平板电脑,涂膜	口服	60毫克

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US9481663	没有	2016-11-01	2033-06-04
US8802689	没有	2014-08-12	2027-03-27
US8445507	没有	2013-05-21	2030-09-15
US9884054	没有	2018-02-06	2033-09-23
US9388159	没有	2016-07-12	2027-03-27
US10052314	没有	2018-08-21	2033-09-23
US9987261	没有	2018-06-05	2027-03-27
US10849888	没有	2020-12-01	2033-09-23
US10702508	没有	2020-07-07	2038-04-30
USRE49353	没有	2013-09-23	2033-09-23

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
水溶度	媒体几乎不溶于水	L45538

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.00178毫克/毫升	ALOGPS
logP	3.05	ALOGPS
logP	3.46	Chemaxon
日志	-5.4	ALOGPS
pKa最强(酸性)	13.05	Chemaxon
pKa最强(基本)	-0.75	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	4	Chemaxon
氢供体数	1	Chemaxon
极地表面面积	89.332	Chemaxon
可旋转键数	4	Chemaxon
折射性	113.6米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	43.443	Chemaxon
数量的戒指	4	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用

药物在2016年10月20日20:58 /更新5月12日20:01 2023