治疗药物对细胞色素P450 3A4的抑制机制。
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周松，容陈森，Cher Goh B，陈娥，段伟，黄敏，McLeod HL
治疗药物对细胞色素P450 3A4的抑制机制。
临床药理学杂志，2005;44(3):279-304。doi: 10.2165 / 00003088-200544030-00005。
- PubMed ID
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15762770 (PubMed视图］
- 摘要
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细胞色素P450 (CYP) 3A在人体中的丰度最高，与此一致的是，目前已知药物中约60%的代谢都由细胞色素P450 (CYP) 3A负责。beplayapp然而，这种不寻常的低底物特异性也使CYP3A4容易受到各种药物的可逆或不可逆抑制。基于机制的CYP3A4抑制的特征是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢(NADPH)-时间和浓度依赖性酶失活，当一些药物被cypp同工酶转化为能够与CYP3A4共价不可逆结合的活性代谢物时发生。采用体外、计算机和体内模型研究药物对CYP3A4的失活作用。人肝微粒体通常用于估计失活动力学参数，包括半最大失活所需的浓度(K(I))和饱和时的最大失活速率(K(inact))。临床上重要的基于机制的CYP3A4抑制剂包括抗菌药(如克拉霉素、红霉素和异烟肼)、抗癌药物(如他莫昔芬和伊立替康)、抗艾滋病毒药物(如利托那韦和德拉韦定)、抗高血压药物(如二羟嗪、维拉帕米和地尔硫卓)、性类固醇及其受体调节剂(如孕司汀和雷洛昔芬)和几种草药成分(如佛加摩汀和光甘草定)。使CYP3A4失活的药物通常具有几个常见的片段，如叔胺功能、呋喃环和乙炔功能。对CYP3A4失活至关重要的药物的化学性质似乎包括CYP同工酶形成反应性代谢物，CYP诱导剂和p -糖蛋白(P-gp)底物的优势，以及与共给药药物发生临床显著的药代动力学相互作用。与CYP3A4的可逆抑制相比，基于机制的CYP3A4抑制更频繁地引起药代动力学-药效学-药物相互作用，因为失活的CYP3A4必须被新合成的CYP3A4蛋白所取代。由此产生的药物相互作用可能导致药物不良反应，包括一些致命事件。 For example, when aforementioned CYP3A4 inhibitors are coadministered with terfenadine, cisapride or astemizole (all CYP3A4 substrates), torsades de pointes (a life-threatening ventricular arrhythmia associated with QT prolongation) may occur.However, predicting drug-drug interactions involving CYP3A4 inactivation is difficult, since the clinical outcomes depend on a number of factors that are associated with drugs and patients. The apparent pharmacokinetic effect of a mechanism-based inhibitor of CYP3A4 would be a function of its K(I), k(inact) and partition ratio and the zero-order synthesis rate of new or replacement enzyme. The inactivators for CYP3A4 can be inducers and P-gp substrates/inhibitors, confounding in vitro-in vivo extrapolation. The clinical significance of CYP3A inhibition for drug safety and efficacy warrants closer understanding of the mechanisms for each inhibitor. Furthermore, such inactivation may be exploited for therapeutic gain in certain circumstances.
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- 药物酶
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