Adagrasib

识别

总结

Adagrasib是喀斯特抑制剂用于治疗局部晚期或转移性喀斯特G12C-mutated非小细胞肺癌的患者之前收到至少一个系统性治疗。

品牌名称

Krazati

通用名称

Adagrasib

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB15568

背景

KRAS基因Adagrasib (MRTX849)是一种口服的小分子抑制剂开发Mirati疗法。KRAS突变非常常见的癌症,大约占85%的RAS家庭突变。⁵然而,喀斯特抑制剂的发展挑战由于其高度的亲和力三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷)和鸟苷二磷酸(GDP),以及缺乏一个清晰的绑定的口袋里。¹Adagrasib目标喀斯特^G12C最常见的一种KRAS突变,在半胱氨酸12残渣和抑制KRAS-dependent信号。²在第一阶段/ IB临床研究,包括喀斯特患者^G12C突变先进实体肿瘤(NCT03785249) adagrasib表现出抗肿瘤活性。第二阶段的研究表明,患者的KRAS^G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC), adagrasib没有新的安全有效的信号。^2,3,6

2022年2月,FDA接受了新药申请(NDA) adagrasib之前治疗患者的KRAS治疗^G12C阳性的非小细胞肺癌。⁷2022年12月,美国食品和药物管理局授予加速批准adagrasib喀斯特的治疗^G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌之前收到至少一个系统性治疗。^8,9Adagrasib连接sotorasib作为另一个喀斯特^G12C抑制剂得到FDA的批准。⁴

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

结构Adagrasib (DB15568)

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重量

平均:604.13
单一同位素的:603.2524793

化学公式

C₃₂H₃₅ClFN₇O₂

同义词

• ((2)4 - 7 - (8-chloronaphthalen-1-yl) 2 - (((2) 1 - methylpyrrolidin-2-yl)甲氧基)5,6,7,8 - tetrahydropyrido (3,4 - d) pyrimidin-4-yl) 1 - (2-fluoroprop2-enoyl) piperazin-2-yl)乙腈
• 2-piperazineacetonitrile, 4 - 7 - (8-chloro-1-naphthalenyl) 5、6、7, 8-tetrahydro-2 - (((2 s) 1-methyl-2-pyrrolidinyl)甲氧基)pyrido (3,4 - d) pyrimidin-4-yl) 1 - (2-fluoro-1-oxo-2-propen-1-yl) - (2) -
• 喀斯特G12C抑制剂MRTX849

外部id

• mrtx - 849
• MRTX849

药理学

指示

Adagrasib表示治疗成年患者的KRAS G12C-mutated局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),由一位fda批准的测试,之前已收到至少一个系统性治疗。⁸

这表明批准下加速批准基于客观缓解率(ORR)和响应时间(29)。继续批准这种迹象可能视验证和描述的临床效益确认试验(s)。⁸

减少药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
以证据为基础的和结构化的数据集。

看看

构建、训练和验证预测机器学习模型与结构化数据集。

看看

相关条件

• 局部晚期非小细胞肺癌
• 转移性非小细胞肺癌

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

我们的关系和药效学响应时间的adagrasib尚未阐明。使用间隔延长adagrasib会导致高职院校学前教育专业。浓度是提高高职院校学前教育专业。患者每天摄入600毫克的adagrasib两次,平均QTcF改变基线(ΔQTcF) 18岁的女士在稳态最大浓度。⁸使用adagrasib也能导致严重的胃肠道不良反应,肝毒性和间质性肺疾病/肺炎。⁸

的作用机制

在正常细胞,喀斯特是激活绑定三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷),这促进了MAP激酶通路的激活和细胞内信号转导。当三磷酸鸟苷水解鸟苷二磷酸(GDP)喀斯特是灭活。这种机制是一个“在”/“关闭”系统,调节细胞生长。半胱氨酸的替换Gly12喀斯特(喀斯特^G12C)损害三磷酸鸟苷水解,并维护喀斯特的活性形式。因此,这种突变的存在导致不受控制的细胞增殖和生长,以及恶性转变。¹Adagrasib是喀斯特的共价抑制剂^G12C不可逆转地和选择性地结合和锁喀斯特^G12C不活跃的,鸟苷diphosphate-bound状态。²因此,使用adagrasib抑制肿瘤细胞生长和生存能力与喀斯特癌症^G12C突变以最小的日常活动。⁸

目标	行动	生物
一个GTPase喀斯特	抑制剂	人类

吸收

AUC和C_马克斯dose-proportional方式adagrasib增加400毫克和600毫克之间(0.67 - 1 *批准的推荐剂量)。在推荐剂量,在8天内adagrasib达到稳态,3年来积累。T_马克斯adagrasib大约6个小时。管理的高脂肪和高热量食物(900 - 1000卡路里,50%来自脂肪)没有adagrasib药物动力学的临床显著的影响。⁸Adagrasib口服生物利用度高,能够渗透到中枢神经系统。⁵

的体积分布

Adagrasib的表观分布容积为942升。⁸

蛋白结合

在体外,adagrasib人血浆蛋白结合的98%。⁸

新陈代谢

单剂管理后,adagrasib主要由CYP3A4代谢。然而,由于adagrasib抑制CYP3A4多次给药后,CYP2C8等其他酶CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6 CYP2C9,有助于其在稳态代谢。⁸

路线的消除

Adagrasib通过粪便和尿液排除。患者给予一剂放射性标记的adagrasib, 75%的剂量是恢复在粪便(14%不变),而4.5%的恢复在尿(2%不变)。⁸

半衰期

Adagrasib终端消除半衰期为23小时。⁸

间隙

Adagrasib有明显的口腔间隙(CL / F) 37 L / h。⁸

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

了解更多

改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

了解更多

毒性

毒性信息adagrasib不是现成的。病人出现过量的风险增加严重的肝毒性等副作用,间隔延长胃肠不良反应和高职院校学前教育专业。⁸有症状的推荐和支持措施。

adagrasib没有评估的致癌性。在一个在体外细菌回复突变(Ames)测定,adagrasib不是诱变。一个在体外染色体畸变分析和一个在活的有机体内小鼠微核测定表明,这不是基因毒性。研究评估adagrasib对生育的影响还没有被执行。的口服adagrasib为13周大鼠诱导phospholipidosis剂量高于150毫克/公斤(约2倍的人类接触在推荐剂量根据AUC)。phospholipidosis的存在导致了增加多个器官的空泡形成。⁸

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abametapir	的血清浓度Adagrasib时可以增加与Abametapir相结合。
Abemaciclib	的血清浓度Abemaciclib时可以增加与Adagrasib相结合。
Abrocitinib	的新陈代谢Abrocitinib结合Adagrasib时可以减少。
Acalabrutinib	的新陈代谢Acalabrutinib结合Adagrasib时可以减少。
醋丁洛尔	的新陈代谢醋丁洛尔结合Adagrasib时可以减少。
苊香豆醇	苊香豆醇的血清浓度时可以增加与Adagrasib相结合。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚的代谢结合Adagrasib时可以减少。
Acetohexamide	的新陈代谢Acetohexamide结合Adagrasib时可以减少。
乙酰水杨酸	时可以减少乙酰水杨酸的新陈代谢与Adagrasib相结合。
Afatinib	的血清浓度Afatinib时可以增加与Adagrasib相结合。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 有或没有食物。高脂肪和高热量的食物没有临床显著影响adagrasib药物动力学。

产品

药物产品信息从10 +全球地区

我们的数据集提供批准产品信息包括:
剂量、剂型、贴标机、路线管理和市场营销。

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国际/其他品牌

Krazati (Mirati疗法)

品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Krazati	平板电脑,涂	200毫克/ 1	口服	Mirati疗法公司	2022-12-12	不适用

类别

ATC代码

L01XX77——Adagrasib

• L01XX——其他抗肿瘤的药物
• L01X——其他抗肿瘤的药物
• L01——抗肿瘤的药物
• L -抗肿瘤药和IMMUNOMODULATING代理

药物类别

• 抗肿瘤的药物
• 抗肿瘤的药物,免疫
• 抗肿瘤药和Immunomodulating代理
• 细胞色素p - 450 CYP1A2基质
• 细胞色素p - 450 CYP2B6基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C8基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C9抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C9底物
• 细胞色素p - 450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2D6抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2D6基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 免疫抑制剂检查站
• 腈
• 22抑制剂
• QTc延长代理
• RAS GTPase抑制剂

分类

没有分类

受影响的生物

• 人类和其他哺乳动物

化学标识符

UNII

8 eoo6hqf8y

化学文摘号

2326521-71-3

InChI关键

PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N

InChI

InChI = 1 s / C32H35ClFN7O2 c1-21 (34) 31 (42) 41-17-16-40 (18 - 23 (41) 11-13-35) 30-25-12-15-39 (28-10-4-7-22-6-3-9-26 (33) 29 (22) 28) 19-27 (25) 36-32 (37-30) 43-20-24-8-5-14-38 (24) 2 / h3-4, 6 - 7, 9 - 10, 23-24H, 1、5、8、11 - 12, 14-20H2, 2 h3 / t23、24 / mo / s1

国际命名

2 - [(2 s) 4 - [7 - (8-chloronaphthalen-1-yl) 2 - {((2 s) 1-methylpyrrolidin-2-yl)甲氧基}5 h, 6 h, 7 h, 8 h-pyrido [3,4 - d] pyrimidin-4-yl] 1 - (2-fluoroprop-2-enoyl) piperazin-2-yl]乙腈

微笑

[H] [C@@] 1 (COC2 = NC3 = C (CCN (C3) C3 = CC = CC4 = C3C (Cl) = CC = C4) C (= N2) N2CCN (C C = O) (F) = C) [C@@] ([H]) (CC # N) C2) CCCN1C

引用

合成参考

下降,杰伊·B et al。”识别的临床开发候选人MRTX849共价KRASG12C抑制剂用于治疗癌症。“医药化学杂志卷。63,13 (2020):6679 - 6693。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b02052

一般引用

1. 克里斯滕森詹,Hallin J, LD, Hargis L, Calinisan,阿兰达R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V,贝尔BR,巴拉德是的,Burkard先生,JB,费舍尔JP, Vigers GP,雪司法院,与年代Fernandez-Banet J,他一个,Velastegui K,曹国伟RC,巴顿J,皮耶罗邦M, Baldelli E, Patricoin EF,卡西迪DP,马克思马,Rybkin II,约翰逊ML, SI, Lito P,帕帕多普洛斯KP,珍妮PA,奥尔森P: KRASG12C抑制剂,MRTX849,提供洞察力对治疗的敏感性KRAS突变体小鼠模型和患者的癌症。癌症。2019年10月28日。pii: 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。(文章]
2. Ou SI,珍妮PA, Leal助教,Rybkin II, Sabari JK,勇敢的妈妈,Bazhenova L,约翰逊ML, Velastegui KL, Cilliers C,克里斯滕森詹,燕X,曹国伟RC,帕帕多普洛斯KP: First-in-Human I / IB期药物剂量摸索研究的Adagrasib (MRTX849)晚期患者的KRAS (G12C)实体肿瘤(KRYSTAL-1)。肿瘤防治杂志。2022年8月10;40 (23):2530 - 2538。doi: 10.1200 / JCO.21.02752。Epub 2022年2月15日。(文章]
3. 珍妮PA, rie GJ, Gadgeel SM,抢劫RS, SI,帕切科JM,约翰逊ML, Sabari JK, Leventakos K,邱E, Bazhenova L, Negrao MV, Pennell NA,张J, K安德利果汁,Der-Torossian H, Kheoh T, Velastegui K,燕X,克里斯滕森詹,曹国伟RC, Spira AI:在非小细胞肺癌Adagrasib窝藏喀斯特(G12C)突变。郑传经地中海J。2022年7月14日,387 (2):120 - 131。doi: 10.1056 / NEJMoa2204619。Epub 2022年6月3。(文章]
4. 罗梅罗D:两个新的代理目标喀斯特G12C。Nat牧师肿瘤防治杂志。2020年1月,17 (1):6。doi: 10.1038 / s41571 - 019 - 0304 - 3。(文章]
5. Brazel D,阿特Z, Nagasaka M:早就应该有针对性的治疗在非小细胞肺癌KRAS突变:Adagrasib置于聚光灯下。肺癌(Auckl)。2022年11月10;13:75 - 80。doi: 10.2147 / LCTT.S383662。eCollection 2022。(文章]
6. 杨天H, Z,他J: Adagrasib:一个里程碑喀斯特(G12C)突变的非小细胞肺癌。MedComm (2020)。2022年11月25日,3 (4):e190。doi: 10.1002 / mco2.190。eCollection 2022年12月(文章]
7. 癌症网络:新药申请Adagrasib接受FDA对喀斯特G12C +非小细胞肺癌(链接]
8. FDA批准的药物产品:KRAZATI (adagrasib)口服用平板电脑链接]
9. 美通社:Mirati疗法宣布美国FDA批准加速KRAZATI (adagrasib)作为靶向治疗选择患者的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的KRASG12C突变(链接]

外部链接

ChemSpider

81409342

BindingDB

50539763

RxNav

2625882

ChEMBL

CHEMBL4594350

维基百科

Adagrasib

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	招聘	治疗	先进的结肠直肠癌/转移性结直肠癌(CRC)	1
2	没有招聘	治疗	喀斯特P.G12C/四期非小细胞肺癌(NSCLC)	1
2	招聘	治疗	先进的非小细胞肺癌(NSCLC)/转移性肺癌	1
2	招聘	治疗	可切除的非小细胞肺癌	1
2、3	招聘	治疗	先进的非小细胞肺癌(NSCLC)/转移性非小细胞肺癌	1
1	积极不招聘	治疗	先进的肿瘤或转移性固体	1
1	积极不招聘	治疗	先进的实体肿瘤	1
1	完成	治疗	先进的恶性肿瘤/结肠癌/恶性肿瘤的肺/恶性肿瘤疾病/转移性癌	1
1	没有招聘	治疗	结肠癌/结肠直肠癌	1
1	没有招聘	治疗	胰腺转移性癌症	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑,涂	口服	200毫克/ 1

价格

不可用

专利

专利号	儿科扩展	批准	到期(估计)	地区
US10689377	没有	2020-06-23	2037-05-17

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
熔点(°C)	> 262毫克/毫升至< 0.010毫克/毫升	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0115毫克/毫升	ALOGPS
logP	5.16	ALOGPS
logP	4.9	Chemaxon
日志	-4.7	ALOGPS
pKa最强(基本)	8.46	Chemaxon
生理上的电荷	1	Chemaxon
氢受体数	8	Chemaxon
氢供体数	0	Chemaxon
极地表面面积	88.832	Chemaxon
可旋转键数	7	Chemaxon
折射性	166.79米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	62.273	Chemaxon
数量的戒指	6	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	没有	Chemaxon
Ghose用过滤器	没有	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	是的	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

不可用

目标

构建、预测和验证机器学习模型

使用我们的结构化和以证据为基础的数据集开启新
见解和加速药物研究。

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细节 1。GTPase喀斯特

类

蛋白质

生物

人类

药理作用

是的

行动

抑制剂

策展人评论

Adagrasib结合G12C-mutated喀斯特,而非其野生型形式。

通用函数

蛋白质复杂的绑定

特定的功能

Ras蛋白结合国内生产总值/三磷酸鸟苷和拥有内在的GTPase活性。扮演着一个重要的角色在细胞增殖的调控(PubMed: 23698361, PubMed: 22711838)。

基因名字

喀斯特

Uniprot ID

P01116

Uniprot名字

GTPase喀斯特

分子量

21655.67哒

引用

1. 克里斯滕森詹,Hallin J, LD, Hargis L, Calinisan,阿兰达R, Briere DM, Sudhakar N, Bowcut V,贝尔BR,巴拉德是的,Burkard先生,JB,费舍尔JP, Vigers GP,雪司法院,与年代Fernandez-Banet J,他一个,Velastegui K,曹国伟RC,巴顿J,皮耶罗邦M, Baldelli E, Patricoin EF,卡西迪DP,马克思马,Rybkin II,约翰逊ML, SI, Lito P,帕帕多普洛斯KP,珍妮PA,奥尔森P: KRASG12C抑制剂,MRTX849,提供洞察力对治疗的敏感性KRAS突变体小鼠模型和患者的癌症。癌症。2019年10月28日。pii: 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1167。(文章]
2. FDA批准的药物产品:KRAZATI (adagrasib)口服用平板电脑链接]

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识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

了解更多

药物在2019年11月1日18:31 /更新在2月15日,2023 07:39