Fexinidazole

识别

总结

Fexinidazole是一种口服生物利用率2-substituted 5-nitroimidazole用于治疗早期和晚期的非洲人类锥虫病由锥虫属brucei gambiense。

通用名称

Fexinidazole

beplay体育安全吗DrugBank加入数量

DB12265

背景

非洲人类锥虫病(帽子,也通俗称为昏睡病),造成的t . brucei gambiense和t . brucei rhodesiense,仍然是一个温和的风险(> 1/10,000居民每年在流行地区)尽管集中控制的努力。通过受感染的采采蝇的叮咬传播,帽子是两相的第一(hemolymphatic)阶段,发展到第二(meningoencephalitic)阶段,经验不断恶化的神经系统症状的病人如果不及时治疗,最终死亡。¹历史对meningoencephalitic帽子治疗方案包括美拉胂醇,依氟鸟氨酸,硝呋莫司/依氟鸟氨酸不过,联合疗法(NECT)美拉胂醇是剧毒,每个治疗需要长期输液很难管理在资源有限的环境中。^1,3Fexinidazole,最初是在1970年代开发/ 80年代通过赫斯特AG)和随后重新发现被忽视疾病药物项目(DNDi) 2005年,是第一个口服治疗引起的第一和第二阶段的帽子t . brucei gambiense。^2,3

Fexinidazole接到欧洲药品局的积极意见(EMA) 2018年11月,FDA批准的7月16日,2021年。^2,8目前赛诺菲-安万特公司的销售。⁸

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

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结构Fexinidazole (DB12265)

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重量

平均:279.31
单一同位素的:279.067762465

化学公式

C₁₂H₁₃N₃O₃年代

同义词

• Fexinidazole

药理学

指示

Fexinidazole是nitroimidazole表示治疗一期(hemolymphatic)和阶段(meningoencephalitic)锥虫属brucei gambiense非洲人类锥虫病(帽子)患者6岁及以上至少20公斤。⁸

由于减少了患者的疗效观察严重的第二阶段的帽子(脑脊液白细胞计数(CSF-WBC) > 100细胞/μL), fexinidazole应该只用于这些病人如果没有其他可用的治疗方案。⁸

减少药物开发失败率

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相关条件

• 非洲人类锥虫病(帽子)

禁忌症和黑箱警告

避免致命的药物不良事件

提高临床决策支持信息禁忌症和黑箱警告,人口限制,有害的风险,和更多。

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避免致命的药物不良事件和提高临床决策支持。

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药效学

Fexinidazole是2-substituted 5-nitroimidazole可能激活寄生硝基还原酶高活性物种,导致DNA和蛋白质损伤寄生虫和最终的死亡。^2,3,8剂量计划旨在确保fexinidazole足够高的浓度及其活性代谢物至少48小时,从在体外研究证明是最低有效trypanocidal曝光时间。^4,5尽管fexinidazole有效的晚期t . brucei gambiense帽子,它不如NECT有效治疗严重的患者(脑脊液白细胞计数(CSF-WBC) > 100细胞/μL基线)疾病。它只能用在这些病人如果没有其他可用的治疗方案。Fexinidazole已被证明在剂量依赖性的方式延长QT间隔,也与失眠的发生率更高,头痛,震颤,精神疾病,在临床试验中与自杀意念;预先存在的条件或伴随药物可能加重患者应该谨慎对待这些影响。此外,fexinidazole一直在肝脏转氨酶与中性粒细胞减少和海拔高度相关,这应该被监视。Nitroimidazoles像fexinidazole伴随着disulfiram-like反应与酒精和精神反应,当使用时用戒酒硫本身;病人应避免饮酒和戒酒硫当fexinidazole。⁸

的作用机制

非洲人类锥虫病(帽子)是由两个亚种锥虫属brucei,t . brucei gambiense和t . brucei rhodesiense,t . brucei gambiense帽子~占总疾病负担的97%。通过受感染的采采蝇的叮咬传播,帽子开始作为一个局部感染在咬网站传播整个血液和网状内皮系统(第一或hemolymphatic阶段),并最终跨越血脑屏障(第二或meningoencephalitic阶段)。第一阶段t . brucei gambiense帽子的特点是发热、头痛、淋巴结肿大,瘙痒等非特异性症状。发展为第二阶段导致进行性神经功能恶化,包括睡眠障碍(也称为昏睡病的帽子),震颤,共济失调,异常行为,混乱,和昏迷;心肌炎和内分泌下丘脑垂体功能障碍也可能是礼物。如果不及时治疗,帽子是致命的。¹

Fexinidazole是第一个口服治疗t . brucei gambiense的帽子。²fexinidazole和它的两个主要代谢产物亚砜(M1)和砜(M2)代谢物,拥有在体外活动对t . brucei gambiense,t . brucei rhodesiense,t . brucei brucei在0.2 - -0.9μg /毫升范围。^3,4进一步的研究发现在活的有机体内功效在帽子动物模型和可接受的毒性资料,在动物和人体试验。^3,4,5至关重要的是,fexinidazole被证明是现有非劣硝呋莫司/依氟鸟氨酸联合治疗在晚期(NECT)t . brucei gambiense感染。⁶

fexinidazole的确切作用机制仍然未知。然而,建议bacterial-like硝基还原酶由锥虫激活fexinidazole及其编码M1 / M2代谢物通过减少形成活性中间体破坏DNA和蛋白质的能力。^2,3,8全身放射自显影法[14 c]标签fexinidazole老鼠显示广泛分布到所有组织,包括观察brain-to-blood浓度0.4 - -0.6的比例。³因此,fexinidazole能够直接毒性对整个身体和大脑锥体虫,这是符合其功效对早期和晚期感染。^3,4,6

吸收

Fexinidazole很好吸收,虽然吸收的速度和程度都小于dose-proportional;14天之后政府计划,意味着C_马克斯和AUC_去年增加了1.17和1.34、1.5和1.61,当剂量增加一倍或翻了三倍。⁵吸收后,fexinidazole迅速转化为M1代谢物,它经历了一个缓慢变换M2。这反映在T_马克斯fexinidazole, M1和M2 4(0 - 9), 4(- 6)和6(0-24)小时,分别。^5,8

在健康成年人每日1800毫克负荷剂量1200毫克紧随其后超过14天,意味着C_马克斯fexinidazole是1.6±0.4μg /毫升1天,2天,0.8±0.3μg /毫升和0.5±0.2μg /毫升3天。M1的相关值分别为8.1±2.2,8.0±2.3,5.9±2.1,而M2分别为7.5±3.3,19.6±5.4,12.5±3.5μg /毫升。同样,fexinidazole AUC为14.3±2.6,11.6±2.2,7.0±2.5,M1为102.3±28.5,127.9±49.2,84.2±36.3,M2为110.1±41.1,391.5±126.7,252.4±73.6μg * h /毫升。^5,8伴随食物摄入量增加了C_马克斯和AUC fexinidazole、M1和M2的2 - 5倍没有显著改变代谢物比率。^5,8

没有明确的影响年龄、肾或肝损伤在fexinidazole或其代谢产物的吸收或等离子体参数;可能需要进一步的研究来证实或反驳这些观点。⁸

的体积分布

Fexinidazole的表观分布容积为3222±1199 L。⁸

蛋白结合

Fexinidazole、M1和M2是大约98,41岁,与血浆蛋白和57%,分别。^5,8

新陈代谢

Fexinidazole由多种代谢酶包括CYP450酶CYP1A2、2 b6, 2 c19 2 d6, 3 3 a4和a5以及黄素mono-oxygenase-3 (FMO-3)。Fexinidazole首先转化为亚砜M1砜M2,这似乎并不接受进一步代谢。^3,5,8

在产品下面查看合作伙伴的反应

• Fexinidazole
  • Fexinidazole亚砜代谢物(M1)
    • Fexinidazole砜代谢物(M2)

路线的消除

消除几乎完全的肾;约0.75 fexinidazole剂量的-3.15%是在168 h尿中恢复过来,主要是M1和M2代谢物。^5,8

半衰期

Fexinidazole、M1和M2的意思是一天10 15±6的半衰期,16±6日和23±4小时。^5,8

间隙

Fexinidazole第四天的意思是明显间隙161±37 L / h。⁸

的不利影响

提高决策支持与研究成果

与结构化的不良反应数据,包括:黑箱警告,不良反应,警告和预防措施,和发病率。

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改善决策支持与研究结果与我们的结构化不利影响数据。

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毒性

健康成年男性志愿者管理单个或多个每日剂量3600毫克的14天,经历过肝脏转氨酶升高,呕吐和恐慌。儿童帽子给高于推荐剂量治疗的患者发生呕吐,增加钾,钙含量降低。没有特定的解毒剂fexinidazole;症状和支持措施建议,以防过量。⁸

老鼠和米格鲁猎犬放弃到800毫克/公斤/天fexinidazole显示轻微的食欲和体重的变化,但没有明显的肝毒性。Fexinidazole没有产生任何影响embryo-fetal和产后发展当管理怀孕的老鼠。尽管fexinidazole诱变在标准的艾姆斯测试中,它在人类不预期的基因毒性。³

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

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• 批准
• 审查批准
• 营养食品
• 非法
• 撤销
• 临床实验
• 实验
• 所有的药物

药物	交互
整合药物之间 在您的软件的交互
Abametapir	的血清浓度Fexinidazole时可以增加与Abametapir相结合。
Abatacept	的新陈代谢Fexinidazole结合Abatacept时可以增加。
Abemaciclib	的血清浓度Abemaciclib时可以增加与Fexinidazole相结合。
Abiraterone	的血清浓度Fexinidazole阿比特龙结合时可以增加。
Abrocitinib	的新陈代谢Abrocitinib结合Fexinidazole时可以减少。
Acalabrutinib	的血清浓度Acalabrutinib时可以增加与Fexinidazole相结合。
Acamprosate	的排泄Acamprosate结合Fexinidazole时可以减少。
醋丁洛尔	不利影响的风险或严重性醋丁洛尔结合Fexinidazole时可以增加。
苊香豆醇	苊香豆醇的血清浓度时可以增加与Fexinidazole相结合。
对乙酰氨基酚	对乙酰氨基酚的代谢结合Fexinidazole时可以减少。

识别潜在的药物的风险

容易将40药物与药物相互作用检查程序。

严重性评级,描述和管理建议。

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食物相互作用

• 带食物。协助fexinidazole吸收食物。

产品

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品牌名称的处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Fexinidazole	平板电脑	600毫克/ 1	口服	赛诺菲-安万特美国有限责任公司	2021-07-16	不适用

类别

ATC代码

P01CA03——Fexinidazole

• P01CA——Nitroimidazole衍生品
• P01C——抗利什曼病和锥虫病
• P01——ANTIPROTOZOALS
• P -抗产品,杀虫剂和驱虫剂

药物类别

• 代理对利什曼病和锥虫病
• 杀寄生虫药产品,杀虫剂和驱虫剂
• Antiprotozoals
• 细胞色素p - 450 CYP1A2诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP1A2抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP1A2基质
• 细胞色素p - 450 CYP2B6诱导物
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抗病诱导剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2B6抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2B6基质
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2C19抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2C19基质
• 细胞色素p - 450 CYP2D6抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP2D6抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP2D6基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A4抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A4基质
• 细胞色素p - 450 CYP3A5抑制剂
• 细胞色素p - 450 CYP3A5抑制剂(实力未知)
• 细胞色素p - 450 CYP3A5基质
• 细胞色素p - 450酶诱导物
• 细胞色素p - 450酶抑制剂
• 细胞色素p - 450基质
• 咪唑类
• 交配1抑制剂
• 配偶2抑制剂
• 配偶2 k抑制剂
• 伴侣抑制剂
• 硝基化合物
• Nitroimidazole抗菌
• Nitroimidazole衍生品
• OAT1 / SLC22A6抑制剂
• OAT3 / SLC22A8抑制剂
• OATP1B1 / SLCO1B1抑制剂
• OATP1B3抑制剂
• OCT2抑制剂
• 有机阴离子转运蛋白1抑制剂
• 有机阴离子运输多肽1 b1抑制剂
• 有机阴离子运输多肽1 b3抑制剂

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于有机化合物的类称为nitroimidazoles。这些化合物包含一个熊一个硝基咪唑环。

王国

有机化合物

超类

Organoheterocyclic化合物

类

唑类

子课

咪唑类

直接父

Nitroimidazoles

选择父母

苯硫酚醚/1、2、5-trisubstituted咪唑类/含苯氧基的化合物/酚醚/硝基芳香化合物的化合物/烷基芳基醚/Alkylarylthioethers/n -咪唑类/Heteroaromatic化合物/有机oxoazanium化合物 /硫酰化合物/Azacyclic化合物/Propargyl-type 1,3 -偶极有机化合物/Organonitrogen化合物/碳氢化合物的衍生品/Organopnictogen化合物/有机氧化物

显示7多

基

1、2、5-trisubstituted-imidazole/烷基芳基醚/Alkylarylthioether/Allyl-type 1,3 -偶极有机化合物/芳香heteromonocyclic化合物/芳基硫醚/Azacycle/苯环型的/C-nitro化合物/醚 /Heteroaromatic化合物/碳氢化合物的衍生物/单环苯一半/n -咪唑/硝基芳香化合物化合物/Nitroimidazole/有机的1,3 -偶极化合物/有机硝基化合物/有机氮的化合物/有机氧化/有机oxoazanium/有机氧化合物/Organonitrogen化合物/Organooxygen化合物/Organopnictogen化合物/Organosulfur化合物/酚醚/含苯氧基的化合物/Propargyl-type 1,3 -偶极有机化合物/硫酰化合物/硫醚/苯硫酚醚/三代的咪唑

显示23日更

分子框架

芳香heteromonocyclic化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

• 锥虫属brucei gambiense

化学标识符

UNII

306年erl82ir

化学文摘号

59729-37-2

InChI关键

MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N

InChI

InChI = 1 s / C12H13N3O3S c1-14-11(13-7-12(14) 15(16) 17) 8-18-9-3-5-10(超越)8-18-9-3-5-10 / h3-7H 8 h2, 1-2H3

国际命名

1-methyl-2 - {[4 - (methylsulfanyl)苯氧基)甲基}5-nitro-1h-imidazole

微笑

CSC1 = CC = C (OCC2 =数控= C (N2C) [N +] ([O -]) = O) C = C1

引用

合成参考

温克尔曼E, Raether W Gebert U, Sinharay (1977) Chemotherapeutically活跃硝基化合物。4所示。5-nitroimidazoles (I-IV部分)。Arzneimittelforschung 27 - 28日。

一般引用

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2. Deeks艾德:Fexinidazole:第一全球批准。药。2019年2月,79 (2):215 - 220。doi: 10.1007 / s40265 - 019 - 1051 - 6。(文章]
3. Torreele E,布尔Trunz B, Tweats D, Kaiser M,布朗R, Mazue G,布雷,Pecoul B: Fexinidazole——一种新的口服nitroimidazole的候选药物进入临床治疗昏睡病的发展。公共科学图书馆Negl太说。2010年12月21日,4 (12):e923。doi: 10.1371 / journal.pntd.0000923。(文章]
4. Kaiser M,布雷,卡尔米,布尔Trunz B, Torreele E,布朗R: fexinidazole Antitrypanosomal活动,一个新的口服nitroimidazole的候选药物用于治疗昏睡病。55 Antimicrob代理Chemother。2011年12月,(12):5602 - 8。doi: 10.1128 / AAC.00246-11。Epub 2011年9月12日。(文章]
5. Mordt OV Tarral, Blesson年代,Torreele E, Sassella D,布雷,Hovsepian L, Evene E, Gualano V,菲利斯M, Strub-Wourgaft N: fexinidazole确定一个最佳的给药方案,一种新的口服药物治疗非洲人类锥虫病:first-in-human研究。Pharmacokinet。2014年6月,53 (6):565 - 80。doi: 10.1007 / s40262 - 014 - 0136 - 3。(文章]
6. Mesu VKBK, Kalonji WM, Bardonneau C, Mordt OV, Blesson年代,西蒙•F Delhomme年代,Bernhard年代,Kuziena W, Lubaki摩根富林明,Vuvu SL, Ngima PN, Mbembo嗯,Ilunga M, Bonama AK, Heradi是的,Solomo仲量联行,< G, Badibabi路,Dama FR, Lukula PK,太DN, Lumbala C,谢勒B, Strub-Wourgaft N, Tarral答:口服fexinidazole晚期非洲锥虫属brucei gambiense锥虫病:一个关键的多中心,随机,non-inferiority审判。柳叶刀》。2018年1月13日,391 (10116):144 - 154。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (17) 32758 - 7。Epub 2017年11月4日。(文章]
7. 詹宁斯弗兰克-威廉姆斯,厄克特通用:使用2代替5-nitroimidazole Fexinidazole(锄239)治疗慢性t . brucei感染的老鼠。Z Parasitenkd。1983; 69 (5): 577 - 81。doi: 10.1007 / BF00926669。(文章]
8. FDA批准的药物产品:Fexinidazole药片口服使用(链接]
9. Sigma-Aldrich: Fexinidazole SDS (链接]

外部链接

PubChem化合物

68792年

PubChem物质

347828537

ChemSpider

62032年

RxNav

2564146

ChEMBL

CHEMBL1631694

锌

ZINC000000001448

维基百科

Fexinidazole

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
3	完成	治疗	锥虫属Brucei Gambiense;感染/锥虫病;冈比亚	1
2	完成	治疗	南美洲锥虫病(慢性)号	1
2	终止	治疗	内脏利什曼病	1
2	未知的状态	治疗	恰加斯病/南美锥虫病,	1
2、3	完成	治疗	非洲人类锥虫病(帽子)	2
2、3	完成	治疗	非洲人类锥虫病(帽子)/锥虫属Brucei Gambiense;感染	1
2、3	完成	治疗	锥虫属Brucei Rhodesiense;感染	1
1	积极不招聘	其他	肝脏功能的异常	1
1	完成	不可用	锥虫属Brucei Gambiense;感染	1
1	完成	基础科学	PK在健康的志愿者	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
平板电脑	口服	600毫克/ 1

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

财产	价值	源
沸点(°C)	501年	化学物质
水溶度	几乎不溶	FDA的标签

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0927毫克/毫升	ALOGPS
logP	2.28	ALOGPS
logP	2.38	Chemaxon
日志	-3.5	ALOGPS
pKa最强(基本)	1.03	Chemaxon
生理上的电荷	0	Chemaxon
氢受体数	4	Chemaxon
氢供体数	0	Chemaxon
极地表面面积	70.192	Chemaxon
可旋转键数	5	Chemaxon
折射性	72.64米3·摩尔1	Chemaxon
极化率	28.533	Chemaxon
数量的戒指	2	Chemaxon
生物利用度	1	Chemaxon
五个原则	是的	Chemaxon
Ghose用过滤器	是的	Chemaxon
Veber法则	没有	Chemaxon
MDDR-like规则	没有	Chemaxon

预测ADMET特性

不可用

光谱

质量规范(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测气谱- gc - ms	预测气相	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v,正面(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 10 v,负(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 20 v -(注释)	预测质/女士	不可用
预测MS / MS谱- 40 v -(注释)	预测质/女士	不可用

药物在2016年10月20日21:45 /更新4月6日23:53 2022